Artrite Reumatoide

Redatto dal Dr Salvatore Cavallo

Introduzione

rheumatoid-arthritisL’artrite reumatoide (AR) è una malattia infiammatoria sistemica cronica. Si teorizza che in individui geneticamente suscettibili un fattore ambientale tossico o infettivo innesca una reazione autoimmune, che porta a infiammazione cronica e ipertrofia sinoviale delle articolazioni con possibilità di manifestazioni extra-articolari.

In tutto il mondo, l’incidenza annuale della AR è di circa 3 casi ogni 10.000 abitanti, e il tasso di prevalenza è circa 1%, aumenta con l’età e un picco tra i 35 e i 50 anni. Le donne sono colpite da AR circa 3 volte più spesso rispetto agli uomini, ma questa differenza diminuisce nei gruppi di età più avanzata. E’ stato dimostrato un miglioramento della malattia durante la gravidanza e la sua ricorrenza nel periodo post-parto. Uno studio danese ha trovato anche un rischio maggiore di AR fra le donne con una storia di preeclampsia, iperemesi durante la gravidanza o ipertensione gestazionale. [21] nella visione degli autori, questa porzione di dati ha suggerito che esiste una ridotta adattabilità immune alla gravidanza in donne che sono predisposti allo sviluppo di AR. Parenti di primo grado di individui con AR sono 2 – 3 volte più a rischio per la malattia. La concordanza della malattia in gemelli monozigoti è circa 15-20%, suggerendo che fattori genetici giocano un ruolo importante.

Segni e sintomi

La caratteristica distintiva dell’AR è una persistente poliartrite simmetrica (sinovite) che colpisce le mani e i piedi, anche se ogni articolazione rivestita da una membrana sinoviale può essere coinvolta. La gravità della AR può fluttuare nel tempo, ma l’AR cronica risultata più comunemente un progressivo sviluppo di vari gradi di distruzione articolare, deformità e un calo significativo dello stato funzionale. AR CLINICA

I pazienti con artrite reumatoide possono segnalare difficoltà a svolgere le attività della vita quotidiana, come alzarsi, camminare, vestirsi, svolgere l’igiene personale, o Caratteristichel’uso delle mani. Oltre al deterioramento articolare, possono essere presenti sintomi costituzionali ccome stanchezza, malessere, rigidità mattutina, perdita di peso, e febbricola. Nella maggior parte dei pazienti l’AR ha un esordio insidioso con sintomi sistemici come febbre, malessere, artralgie, e debolezza a cui seguono infiammazioni e tumefazione articolari. Una piccola percentuale (circa il 10%) dei pazienti con questa malattia ha un inizio brusco con lo sviluppo acuto di sinoviti e manifestazioni extraarticolari. La remissione spontanea è rara, soprattutto dopo i primi 36 mesi.

RX AR 1Le piccole articolazioni delle mani e dei piedi sono le articolazioni più comunemente colpite. In ordine decrescente di frequenza: il metacarpo, il polso, interfalangea prossimale, il ginocchio, metatarso-falangea, spalla, caviglia, colonna cervicale, anca, gomito, e articolazioni temporo-mandibolari. Le articolazioni colpite mostrano infiammazione con gonfiore, dolorabilità, calore, e riduzione della mobilità. L’atrofia dei muscoli interossei delle mani è un tipico reperto precoce. La distruzione articolare e tendinea può portare a deformità e l’anchilosi delle articolazioni. Nel 20% dei casi si sviluppano i caratteristici noduli reumatoidi, formazioni della grandezza da un pisello a una noce, costituiti da agglomerati di granulomi, localizzati di solito nel tessuto sottocutaneo delle superfici estensorie delle articolazioni sedi esposte a traumi ripetitivi. Tuttavia è possibile ritrovare formazioni morfologicamente simili anche nei tendini, nelle capsule articolari, nelle pleure, nel cuore, nelle pareti dei vasi, nei polmoni (sindrome di Caplan) e nell’occhio.

ExtrarticolariAltre manifestazioni muscoloscheletriche comunemente osservate sono le seguenti: Tenosinovite (definita come infiammazione del tendine e della sua guaina tendinea) e rottura tendinea associata e osteoporosi periarticolare a causa dell’infiammazione localizzata. Osteoporosi generalizzata a causa dell’infiammazione cronica sistemica, e dell’immobilizzazione, o terapia con corticosteroidi. Sindrome del tunnel carpale. La maggior parte dei pazienti con AR hanno atrofia muscolare secondaria da disuso delle articolazioni infiammate. Il coinvolgimento extra-articolare di organi come la pelle, il cuore, i polmoni, e gli occhi può essere significativo. Ricordiamo i noduli reumatoidi sottocutanei, la cheratocongiuntivite e la sclerite, la pericardite e le valvulopatie cardiache, Fibrosi polmonare e pleurite, neuropatie periferiche, fenomeno di Raynaud e vasculite reumatoide, anemia, ipertransaminasemia e iperplasia nodulare rigenerante epatica. L’artrite giovanile idiopatica (AGI), a volte indicata come artrite reumatoide giovanile (ARG), è la forma più comune di artrite nell’infanzia. Nella maggior parte dei pazienti, le associazioni immunogeniche, il quadro clinico, e il risultato funzionale della AGI sono diversi da quelli dell’ AR ad insorgenza nell’adulto.

Diagnosi

Indagini cliniche:

  • Dosaggio del fattore reumatoide
  • Saggi anti peptide ciclico citrullinato e anti vimentina mutata citrullinati
  • L’anticorpo anti-cheratina (AKA) riscontrabili in circa il 40% dei pazienti è associato ad una forma di AR più grave
  • Analisi degli anticorpi antinucleo riscontrabili nel 50% dei pazienti
  • Velocità di eritrosedimentazione
  • Livello di proteina C reattiva (PCR)
  • Esame emocromocitometrico completo
  • Radiografia (prima scelta): mani, polsi, ginocchia, piedi, gomiti, spalle, fianchi, cervicale della spina dorsale e altre articolazioni.
  • Ecografia delle articolazioni: le articolazioni, guaine tendinee, modifiche e grado di vascolarizzazione della membrana sinoviale e persino le erosioni
  • Risonanza magnetica: principalmente cervicale della spina dorsale

Criteri diagnostici di AR  American College of Rheumatology 1987

  • Rigidità mattutina articolare e/o periarticolare che duraalmeno 1 ora
  • Artrite di tre o più sedi articolari
  • Artrite alle articolazioni delle mani
  • Simmetria dell’artrite
  • Noduli reumatoidi o noduli sottocutanei nelle areeperiarticolari, juxtarticolari o in superfici sottopostea pressioni
  • Innalzati livelli di Fattore Reumatoide nel siero
  • Alterazioni (erosioni/decalcificazioni) rilevabil radiologicamente all’articolazione della mano o del polso

La diagnosi di Artrite Reumatoide viene posta quando un paziente presenta almeno quattro dei sette criteri elencati, oppure quando i criteri dall’uno al quattro sono presenti per almeno sei settimane.

Uno studio, recentemente pubblicato, ha messo a confronto il Fattore Reumatoide e gli anti-Citrullina come marcatori di Artrite Reumatoide, i dati indicano che sebbene la sensibilità sia circa la stessa, intorno al 70%, la specificità degli anti-CCP è significativamente più alta, oltre il 90%. Pertanto gli anti-citrullina sembrano essere un potente mezzo a disposizione del clinico per discriminare tra un soggetto con Artrite Reumatoide, spesso senza sintomi specifici, e la popolazione normale o soggetti affetti da altre malattie reumatiche o diverse condizioni infiammatorie.

Prognosi

Il risultato nella AR è compromesso quando la diagnosi ed il trattamento sono fatti in ritardo. Il decorso clinico di AR è generalmente fatto di esacerbazioni e remissioni. Circa il 40% dei pazienti con questa malattia diventano disabili dopo 10 anni, ma i risultati sono molto variabili. [23] alcuni pazienti avvertono una malattia relativamente autolimatantesi, mentre altri hanno una malattia cronica e progressiva. La predizione del corso di un singolo caso di AR all’inizio rimane difficile, anche se tutto quanto segue correla con una prognosi sfavorevole in termini di danno articolare e disabilità:

  • HLA-DRB1 * genotipo 04/04
  • Titoli sierici elevati di autoanticorpi anti-proteine citrullinate e fattore reumatoide (AAPC e FR)
  • Manifestazioni extra-articolari
  • Gran numero di articolazioni coinvolte
  • Età più giovane di 30 anni
  • Sesso femminile
  • Sintomi sistemici
  • Inizio insidioso

La prognosi dell’AR è in generale molto peggiore tra i pazienti con risultati positivi di FR. Ad esempio, la presenza di FR in sieri è stata associata con la malattia erosiva severa. [26, 27]. Altri indicatori di laboratorio di una prognosi peggiore includono la prova radiologica precoce di danno osseo, persistente anemia della malattia cronica, livelli elevati del componente C1q del complemento e la presenza di AAPC. Il rilevamento combinato di anticorpi antikeratina (AKA) e AAPC è stato collegato con grave malattia erosiva, [26] e questi autoanticorpi possono aumentare la capacità di predire la malattia erosiva nei pazienti di AR. [27] Un’AR che rimane persistentemente attiva per più di 1 anno è probabile che porti alla disabilità e deformità articolari. [28] Un periodo di attività che dura solo settimane o pochi mesi seguiti da remissione spontanea fa presagire una prognosi migliore.

L’AR è associata a fattori di rischio cardiovascolare tradizionali e non tradizionali. La principale causa di mortalità in nell’AR è la malattia cardiovascolare, seguita da infezione, malattie respiratorie e tumori maligni. Gli effetti della terapia concomitante, che spesso è immunosopressiva, possono contribuire alla mortalità nell’AR. Altri sudi studi suggeriscono che il controllo dell’infiammazione può migliorare la prognosi. Fattori di rischio non tradizionali sembrano giocare un ruolo importante nella mortalità e morbilità cardiovascolare. Infarto miocardico, disfunzione del miocardio e le effusioni pericardiche asintomatiche sono comuni; pericardite sintomatica e pericardite costrittiva sono rari. Occasionalmente si osservano miocardite, vasculitie coronarica, malattia valvolare e difetti di conduzione. Un grande studio di coorte danese ha suggerito la presenza di un aumentato rischio di fibrillazione atriale e ictus nei pazienti con AR. [29] La mortalità generale in pazienti con AR è riferita 2,5 volte superiore a quella della popolazione generale di pari età. Gran parte della mortalità in eccesso deriva da infezione, vasculite e scarsa nutrizione. Con l’eccezione del linfoma, la mortalità da cancro è invariata.

Fisiopatologia

La patogenesi della RA non è completamente nota. Si teorizza che in individui geneticamente predisposti, un trigger ambientale (ad esempio, il fumo di sigaretta, l’infezione, o traumi) innesca una reazione autoimmune che porta a ipertrofia sinoviale e infiammazioni articolari croniche oltre che alle manifestazioni extra-articolari. L’iperplasia delle cellule sinoviali e l’attivazione delle cellule endoteliali sono eventi precoci del processo patologico che progredisce a infiammazione incontrollata e conseguente distruzione cartilaginea e ossea.

Fattori genetici

I fattori genetici rappresentano il 50% del rischio di sviluppare artrite reumatoide. [8] Circa il 60% dei pazienti affetti da AR negli Stati Uniti sono portatori di un epitopo condiviso, dell’antigene leucocitario umano cluster (HLA) DR4, che costituisce uno dei siti peptide-binding di alcune molecole HLA-DR associati all’AR (ad esempio, HLA-DR beta * 0401, 0404 o 0405); HLADR1 (HLA-DR beta * 0101) condivide anche quest’epitopo e conferisce anche rischio di malattia, in particolare in alcune zone dell’Europa meridionale. [80, 90] Altre molecole HLADR4 (ad esempio, HLA-DR beta * 0402) mancano di questo epitopo e non conferiscono questo rischio. Anche geni diversi da quelli del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) sono coinvolti, e risultati di sequenziamento dei geni di famiglie con AR suggeriscono la presenza di numerosi geni di resistenza e suscettibilità, tra cui PTPN22 e TRAF5. [9, 10] L’artrite idiopatica giovanile (AIG), nota anche come artrite reumatoide giovanile (ARG), è un gruppo eterogeneo di malattie che si differenzia nettamente da RA adulti. ARG è nota per avere tratti geneticamente complessi in cui più geni sono importanti per l’insorgenza della malattia e le manifestazioni, ed è caratterizzata da artrite che inizia prima dell’età di 16 anni, persiste per più di 6 settimane, ed è di origine sconosciuta. [11 ] il gene / CD25 IL2RA è stato implicato come una suscettibilità locus AIG, così come il gene VTCN1. [12] Alcuni ricercatori suggeriscono che il futuro del trattamento e la comprensione dell’AR può essere basata sull’imprinting e l’epigenetica. L’AR è significativamente più frequente nelle donne che negli uomini, [13, 14] il che suggerisce che imprinting genomico dei genitori partecipa nella sua espressione. [15, 16] Imprinting è caratterizzato da metilazione differenziale dei cromosomi dal genitore di origine, con conseguente differenziale espressione materna nell’espressione dei geni paterni. [17]

Fattori immunologici

Patogenesi dell'ARTutti i principali elementi immunologici svolgono un ruolo fondamentale nel promuovere, diffondere e mantenere il processo autoimmune di AR. L’orchestrazione esatta degli eventi cellulari e citochine che portano a conseguenze patologiche (ad esempio, la proliferazione sinoviale e la successiva distruzione articolare) è complessa, e coinvolge le cellule T e B, cellule presentanti l’antigene (ad esempio, cellule B, macrofagi e cellule dendritiche), e varie citochine. L’aberrante produzione e regolazione di citochine pro-infiammatorie e anti-infiammatorie e stimoli di citochine si rilevano nell’AR. Le cellule T sono assunte a svolgere un ruolo centrale nell’avvio dell’AR, e il giocatore chiave in questo senso si presume essere il T helper 1 (Th1 cellule) CD4. (Cellule Th1 producono IL2 e interferone [IFN] gamma.) Queste cellule possono essere successivamente attivare i macrofagi e le altre popolazioni di cellule, tra cui fibroblasti sinoviali. I macrofagi e i fibroblasti sinoviali sono i principali produttori di TNFa e IL1. Modelli sperimentali suggeriscono che i macrofagi e i fibroblasti sinoviali possono diventare autonomi e quindi perdere la reattività alle TCell nel corso dell’AR. Le cellule B sono importanti nel processo patologico e possono servire da cellule presentanti l’antigene, producono gli autoanticorpi (ad esempio, RF e ACPA) e secernono citochine chemochine, e altri mediatori infiammatori (ad esempio, il fattore di necrosi tumorale alfa [TNF], interleuchina [IL] 1, IL-6, IL8, fattore di crescita trasformante beta [TGFß], fattore di crescita dei fibroblasti [FGF], e il fattore di crescita derivato dalle piastrine [PDGF]) dimostrati in pazienti con artrite reumatoide. La membrana sinoviale iperattiva e iperplastica è infine trasformata in tessuto panno e invade la cartilagine e le ossa, mentre quest’ultima sono degradate dagli osteoclasti attivati. La principale differenza tra AR e altre forme di artrite infiammatoria, come artrite psoriasica, non risiede nei rispettivi schemi di citochine, ma, piuttosto, nel potenziale altamente distruttivo della membrana sinoviale nel autoimmunità locale e sistemica dell’AR. Se questi 2 eventi sono legati non è chiaro, tuttavia, la risposta autoimmune plausibilmente porta alla formazione di immunocomplessi che attivano il processo infiammatorio in misura molto superiore al normale. Questa teoria è supportata dal prognosi peggiore dell’AR tra i pazienti con risultati positivi FR.

Eziologia

La causa di RA è sconosciuta. Fattori genetici, ambientali, ormonali, immunologici, e infettivi possono svolgere un ruolo significativo. Fattori socioeconomici, psicologici e di stile di vita (ad esempio, l’uso del tabacco[7]) possono influenzare l’esito della malattia.

Agenti infettivi

Per molti decenni, numerosi agenti infettivi sono stati proposti come potenziali cause di RA. In tutti i casi si riconosce una correlazione tra la malattia e una pregressa infezione individuata tramite sieropositività IgG specifica. Sono state individuate correlazioni immunologiche significative tra l’AR e Micoplasma pneumoniae, Proteus mirabilis virus EpsteinBarr (EBV), Parvovirus B19, il Virus della Rosolia, Borrelia burgdorferi. Adenovirus e Coxackyevirus sono invece coinvolti nell’AR giovanile. [81-89] Elevati livelli di anticorpi specifici contro i batteri Proteus sono stati segnalati da 16 paesi diversi. Il meccanismo patogenetico prevede sei fasi innescate da autoanticorpi cross-reattivi evocati da infezione da Proteus. Le sequenze di aminoacidi causali di Proteus cioè, ESRRAL e IRRET, contengono doppiette di arginina che possono essere attivate dalla peptidil arginina deiminasi, spiegando così la comparsa precoce di anticorpi anti-proteine citrullinate nei pazienti con Inneschiartrite reumatoide. Evidenze emergenti sottolineano anche un’associazione tra AR e batteri parodontopatogeni. Ad esempio, il fluido sinoviale di pazienti con artrite reumatoide è stato trovato per contenere alti livelli di anticorpi anti batteri anaerobi orali comuni nell’infezione parodontale, come Porphyromonas gengivalis. [18, 19]. Inoltre questi dati sono indirettamente supportati dai seguenti elementi:

  • Rapporti occasionali di disturbi simil-influenzali precedenti l’inizio dell’artrite
  • L’inducibilità dell’artrite in animali da esperimento con diversi batteri o prodotti batterici (ad esempio, pareti cellulari streptococchi)
  • La presenza di prodotti batterici, tra RNA batterico, nelle articolazioni dei pazienti
  • L’attività di diversi agenti che hanno effetti antimicrobici come farmaci disease-modifying (ad esempio, sali d’oro, gli agenti antimalarici, e minociclina)

Fattori ormonali

Gli ormoni sessuali possono svolgere un ruolo nell’AR, come dimostra il numero sproporzionato di donne con questa malattia, il suo miglioramento durante la gravidanza, la sua ricorrenza nel periodo post-parto, e la sua ridotta incidenza nelle donne che usano contraccettivi orali. L’iperprolattinemia può essere un fattore di rischio per l’AR. [20]

Approccio omeopatico

Anche in questa patologia, applicando il paradigma della immunomediazione post-infettiva da mimetismo molecolare, potremo effettuare la ricerca degli inneschi infettivi tramite esami sierologici delle IgG specifiche degli agenti infettivi implicati. In questo modo potemo definire l’eziologia individuale e quindi individuare il farmaco omeopatico specifico adatto per ciascun caso. Causticum per l’innesco da Parvovirus B 19, Silicea per EBV, Ammonium carbonicum per il virus del morbillo, Mercurius solubilis per Borrelia burgdorferi, Mycoplasma pneumoniae e Porphyromonas gengivalis e Phosphorus per Proteus mirabilis. In caso di Artrite reumatoide giovanile innescata da Adenovirus o Coxakievirus ancora Silicea. Tutti ovviamente in scala LM per un ciclo di 60 giorni.

(N.B. I dati riportati nell’articolo hanno un puro scopo didattico e divulgativo, per diagnosi e cura si consiglia di rivolgersi al proprio omeopata IMC di fiducia)

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