Sclerosi Multipla, immunomediazione e omeopatia

 

Hippocrates

La sclerosi multipla (SM) è una malattia infiammatoria demielinizzante immuno-mediata caratterizzata da distruzione della mielina assonale neuronale del sistema nervoso centrale. Colpisce soprattutto i giovani adulti e causa progressiva disabilità. L’ezio-patogenesi di questa malattia viene attribuita a processi infiammatori autoimmuni indotti da fattori ambientali o infettivi in ​​individui geneticamente predisposti. Le lesioni caratteristiche sono le placche che rappresentano delle aree di demielinizzazione del corpo calloso, tronco encefalico, midollo spinale, aree periventricolari, cervelletto ecc. Il danno mielinico determina un rallentamento/blocco della conduzione dell’impulso nervoso con conseguente deficit neurologico. Queste lesioni possono essere reversibili in caso di rimielinizzazione con relativo recupero funzionale.

Immunopatogenesi

Il modello murino di Encefalomielite Autoimmune Sperimentale (EAE) per lo studio della SM ha portato alla dimostrazione di cellule T reattive alla mielina e ha focalizzato l’attenzione dei ricercatori sull’immunità cellulare. È emerso che la SM presenta i caratteri di una malattia autoimmune Th 1-guidata. Le cellule Th1 (infiammatorie) producono citochine coinvolte nell’immunità mediata dalle cellule T come l’interleuchina-2 (IL-2), l’interferone gamma (IFN- γ ) e il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF- α ) e inducono il passaggio di anticorpi da IgM a IgG2 e IgG3. Le cellule Th2 (antinfiammatorie) sono quelle che secernono IL-4, IL-5, IL-10 e il TGF β 1 e sono stimolatori importanti della produzione di anticorpi. La maggior parte degli studi sul ruolo delle cellule T nella SM si è concentrata sulle cellule T periferiche attivate dalla mielina e limitate dalle principali molecole di classe II del complesso di istocompatibilità (MHC).). La proteina di base della mielina (MBP) è stata la prima e più ampiamente studiata proteina mielinica coinvolta nella SM. Altre proteine mieliniche, come la proteina proteolipidica (PLP), la glicoproteina associata alla mielina (MAG) e la proteina basica oligodendrocitica associata alla mielina (MOG), sono state proposte come potenziali autoantigeni nella SM.

Rottura della tolleranza immunologica e attivazione delle cellule T

Generalmente in soggetti normali esiste una tolleranza immunitaria agli antigeni della mielina limitati al sistema nervoso centrale e protetti dalla barriera emato-encefalica (BEE), ma cellule T reattive verso la mielina assonale, sono state rilevate anche in soggetti sani.  Infatti Cellule T MBP-specifiche sono state osservate in famiglie di pazienti con SM sia nei sani che negli affetti, in accordo con il concetto di suscettibilità immunogenetica alla malattia. Inoltre, le cellule T MBP e PLP-reattive da pazienti con SM sono risultate significativamente più sensibili alla stimolazione di IL-2 rispetto a quelle dei soggetti di controllo. Pertanto, le cellule T reattive alla mielina sembrano essere in uno stato diverso di attivazione nei pazienti con SM rispetto ai soggetti sani.

L’attivazione della cellula T della mielina nella periferia può derivare da un meccanismo di mimetismo molecolare, che implica una potente risposta autoimmune cross-reattiva dovuta a omologia conformazionale o sequenza tra sé (cioè mielina) e antigeni estranei soprattutto di origine virale o batterica. Le cellule T attivate potrebbero quindi attraversare la BEE e stabilire una risposta infiammatoria agli antigeni della mielina. Coerente con questo processo è l’infiltrazione infiammatoria perivascolare osservata nelle placche MS. Inoltre, l’interruzione focale della BEE sembra precedere lo sviluppo della maggior parte delle lesioni. L’ingresso di cellule T attivate attraverso la BEE può essere dovuto a una permeabilità selettiva, che implica un’interazione multistep tra cellule T e cellule endoteliali e secrezione specifica di molecole di adesione. Questa teoria è supportata dal ritrovamento di una maggiore espressione di molecole di adesione ICAM-I, VCAM-I ed E-selectina nel liquido cerebrospinale (CSF) e nei sieri di pazienti con SM.

Un altro aspetto associato a una risposta Th1 nella SM è legato alla produzione di citochine. È stata osservata una sovraespressione di citochine Th1-dipendenti come IFN- γ e TNF-α nelle placche MS. Peraltro, il trattamento dei pazienti con sclerosi multipla con IFN-γ ha provocato un aumento delle riacutizzazioni. Pertanto, le citochine Th1 possono sostenere uno stato cronico di infiammazione mediando un continuo reclutamento di cellule T attivate o inducendo direttamente la disgregazione della mielina, come dimostrato per TNF-α. Inoltre, l’espressione attiva di α TNF nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) è stata dimostrata essere associata all’attività della MS.

Il ruolo delle cellule B e delle Ig

Un numero crescente di prove sta ora supportando un ruolo cruciale per l’immunità e gli anticorpi mediati dalle cellule B nella SM. Anticorpi diretti a componenti della mielina come MBP, PLP, MAG e MOG sono stati osservati nel siero e nel CSF dei pazienti con sclerosi multipla. Tuttavia, la tendenza della risposta anticorpale sembra differire quando vengono presi in considerazione specifici antigeni. Gli anticorpi anti-MBP sembrano aumentare nel tempo nel corso della SM, mentre è stato dimostrato che gli anticorpi anti-MOG si manifestano precocemente nel corso della malattia e persistono costantemente nel tempo. Come descritto sopra, la deposizione di anticorpi è presente in sottoinsiemi di placche MS. L’EAE demielinizzante mediata da anticorpi (ADEAE) è una variante dell’EAE ottenuta mediante aggiunta di anticorpi anti-mielina all’inizio della malattia e le sue caratteristiche patologiche sono più simili a quelle osservate nella SM rispetto a quelle dell’EAE.

Un segno distintivo del laboratorio della MS è la presenza di immunoglobuline (Ig) in un pattern spettrotipico limitato, cioè bande oligoclonali (OCB) nel liquido cerebrospinale, a causa di una sintesi intratecale di Ig. I livelli di OCB sono stabili e non variano con i cambiamenti nelle fasi cliniche della malattia e vengono utilizzati a supporto della diagnosi di laboratorio della SM. I pazienti affetti da sclerosi multipla hanno uno specifico pattern OCB individuale di titolo anticorpale CSF. Gli OCB non sono specifici per la SM e sono anche osservati in altre malattie infiammatorie croniche del SNC, come la malattia di Lyme del SNC, la meningite cronica e il lupus eritematoso del SNC. Gli OCB si trovano anche nella panencefalite sclerosante subacuta (SSPE), in cui gli anticorpi sono diretti specificamente ai componenti del virus del morbillo. Al contrario, la ricerca della specificità OCB nella SM non ha avuto successo e solo una piccola parte degli OCB può essere considerata dagli anticorpi antivirali noti.

La sintesi intratecale di anticorpi virali può anche essere osservata in seguito a infezione primaria da virus come la parotite o il virus del morbillo. La particolarità della SM è la produzione persistente e consistente di anticorpi diretti contro alcuni antigeni specifici. Non è chiaro se la fonte degli OCB sia costituita da cellule al plasma residenti o passivamente reclutate che attraversano il BBB. Tuttavia, potrebbe essere indicativo di uno o più fattori persistenti che stimolano la continua sintesi di IgG.

Il ruolo del Complemento

Il ruolo del complemento nella patogenesi della SM non è completamente compreso. La presenza di IgG nel bordo attivo delle placche MS può essere accompagnata dalla deposizione di C9neo, un marker dell’attivazione della cascata del complemento. Le proteine sieriche complemento-correlate possono raggiungere il SNC attraverso una BEE alterata e danneggiare le cellule sensibili con successiva demielinizzazione. Le membrane mieliniche di ratto e umane sono in grado di attivare il complemento con o senza anticorpi attivanti il complemento. Fattori di complemento attivati possono disregolare la produzione di citochine e molecole di adesione con la lisi cellulare. Per prevenire la lisi autologhe mediate dal complemento, la maggior parte delle cellule normalmente esprime un’ampia gamma di proteine regolatrici del complemento sulla loro superficie. Nell’EAE indotto da MOG, è stata dimostrata la potenziale attività demielinizzante degli anticorpi dovuta alla loro capacità di fissare il complemento. Allo stesso modo, l’ADEAE indotta da MBP è stata ridotta in gravità nei ratti di Lewis trattati con il recettore 1 del complemento della molecola regolatrice del complemento solubile e la demielinizzazione è stata prevenuta nella maggior parte degli animali trattati (125).

Il ruolo dei virus

Lo studio dell’autoimmunità demielinizzante indotta da virus ha prodotto notevoli elementi a favore dell’eziologia infettiva della SM e chiarisce il possibile ruolo di agenti microbici nella patogenesi di questa malattia. Tali modelli sono stati ampiamente studiati e si basano sul processo del mimetismo molecolare, dell’attivazione bystander e della diffusione degli epitopi.

Il mimetismo molecolare è un processo che consente a un componente virale di indurre una reazione immunitaria incrociata con le proteine ​​della mielina. Il coinvolgimento di tale processo è stato dimostrato nell’induzione di EAE nei conigli, da peptidi della polimerasi del virus dell’epatite B che mostrano omologia con MBP. È stato anche dimostrato che i cloni di cellule T di MBP sono reattivi ai peptidi mimici di un gruppo di herpesvirus (virus di Epstein-Barr [EBV], virus dell’herpes simplex [HSV] e citomegalovirus [CMV]), virus dell’influenza e papillomavirus.

L’attivazione bystander si può verificare durante un’infezione la quale genera infiammazione con danno cellulare continuo e successivo,  liberazione di citochine e rivelazione di autoantigeni dell’ospite e conseguente attivazione di cellule T reattive verso quegli autoantigeni (cellule T bystander) che fino a quel momento erano nascosti. Gli effetti dell’attivazione Bystander sono una via comune suggerita in molti disordini autoimmuni, come per il diabete nei topi infetti dal virus Coxsackie B4.

La diffusione degli epitopi è stata descritta per la prima volta da Lehman et al. e implica che una iniziale reazione autoimmune verso un epitopo di MBP possa dare origine a riconoscimento di ulteriori epitopi della stessa proteina nel tempo. Questo fenomeno può essere spiegato dal danno autoimmune della mielina, i cui epitopi sono continuamente scoperti durante la reazione infiammatoria. È interessante notare che la diffusione epitopica sia in EAE che in MS è stata descritta in uno studio che mostrava come l’autoreattività iniziale a un autoantigene primario diminuisse e scomparisse, venendo sostituita da autoreattività secondaria a nuovi antigeni durante la progressione della malattia. Sebbene questo risultato sia stato descritto solo per tre pazienti, potrebbe indicare una possibile interazione temporale tra diversi determinanti antigenici che portano alla progressione della malattia della SM.

 Predisposizione immunogenetica HLA

La predisposizione genetica è attestata da dati statistici (RA 5% di malattia in parenti di I ° grado di pz affetti da SM) tasso di concordanza circa 30% in gemelli monozigoti. Sono stati studiati loci genetici multipli indipendenti ma di rilevanza immunologica risulta l’associazione con specifici alleli HLA.  In particolare HLA- DQ1 (DQA1 *0101, *0102, *0103 e *0104) chiamato nella vecchia nomenclatura DQw1 e DQ1  DRB1 *1601 con innesco Chlam pn e DRB1 *1602 con innesco HP) più semplicemente definiti HLA DR15 e HLA DR16 e HLA-DR2 (DRB1 *1501, DRB1 *1503. DRB1*0901 invece risulta essere un fattore protettivo nei confronti della SM.

 Microbiota e alimentazione

Il microbiota intestinale riveste un ruolo importante nello sviluppo e nel decorso della sclerosi multipla: è in grado di influenzare la formazione del sistema serotoninergico regolando la produzione di serotonina (5-HT; 5-hydroxytryptamine), a sua volta implicata nella patologia, sia a livello centrale sia a livello periferico. Sembrerebbe essere inoltre attivamente coinvolto nella secrezione di altri neurotrasmettitori quali dopamina e acido γ-amminobutirrico (GABA). Una ricerca condotta tra Università dell’Iowa e Mayo Clinic e pubblicata sulla rivista Cell Reports, Scoperto un tipo di batterio della flora intestinale che potrebbe essere usato come terapia contro la sclerosi multipla, Il batterio protagonista di questo studio si chiama Prevotella histicola, gli esperti lo hanno isolato da campioni di flora intestinale prelevati dall’intestino di soggetti sani e lo hanno iniettato in modelli animali di sclerosi multipla. Grazie a questa ‘terapia’, il quadro neurologico dei topolini malati è migliorato e allo stesso tempo è diminuita nel loro organismo la concentrazione di due proteine che causano infiammazione ed aumenta la concentrazione di cellule che contrastano la malattia, cellule immunitarie come i linfociti T, ‘cellule dendritiche’ e un tipo di ‘macrofago’. Gli esperti ritengono che questi risultati siano il punto di partenza per testare il batterio su pazienti con sclerosi multipla. In linea con queste scoperta, studi recenti hanno evidenziato che il microbiota di pazienti con sclerosi multipla risulta carente o privo del batterio Prevotella histicola. Inoltre uno studio pilota condotto da un gruppo di ricerca dell’Università di Milano, Verona e della Fondazione Don Carlo Gnocchi e pubblicato sulla rivista Frontiers in Immunology ha dimostrato che una dieta a basso contenuto di proteine e grassi animali oltre che di prodotti raffinati, ma ricca di alimenti di origine vegetale sembrerebbe in grado di portare notevoli benefici a pazienti con sclerosi multipla cronica progressiva perché questo regime alimentare comporta un considerevole aumento del genere Prevotella nell’intestino.

 Il ruolo della vitamina D

Evidenze scientifiche supportano un effetto protettivo dell’assunzione di vitamina D sul rischio di sviluppare la SM. Inoltre diversi studi supportano l’idea che la correzione del deficit di vitamina D 1,25 (OH) 2 può essere utile nella terapia di patologie autoimmuni come la SM.

B.D. Mahon et al. Nel 2003 hanno studiato gli effetti dell’integrazione di Vit D3 dopo 2 mesi di terapia osservando che parallelamente all’aumento del tasso di vit D ematico la supplementazione di vitamina D ha incrementato significativamente i livelli di fattore di crescita del TGF-β1, TNF-α, IFN-γ e IL-13 non si erano modificati, mentre i livelli di mRNA di IL-2 erano ridotti anche se non in modo significativo. Pertanto la supplementazione di vitamina D dei pazienti con sclerosi multipla per 6 mesi è stata associata ad un aumento del TGF-β1 nel siero.

Jorge Correale et al nel 2009 hanno dimostrato in pazienti MS trattati con vit D3 la proliferazione di cellule T CD4 + e cellule T specifiche per MBP (proteina mielinica basale) è stata significativamente inibita da 1,25 (OH) 2D3. Inoltre, la vitamina D attivata ha migliorato lo sviluppo delle cellule produttrici di IL-10 e ridotto il numero di cellule secernenti IL-6 e IL-17. In particolare, l’espressione del recettore della vitamina D è stata indotta da 1,25 (OH) 2D3 in entrambe le cellule attivate e a riposo. È interessante notare che le cellule T sono state in grado di metabolizzare 25 (OH) D3 in 1,25 (OH) 2D3 biologicamente attivo, poiché le cellule T esprimono α1-idrossilasi in modo costitutivo. Infine, 1,25 (OH) 2D3 ha anche aumentato l’espressione e l’attività biologica della 2,3-diossigenasi indoleamina, mediando l’aumento significativo del numero di cellule regolatorie CD4 + CD25 + T. Collettivamente, questi dati suggeriscono che 1,25 (OH) 2D3 svolge un ruolo importante nell’omeostasi delle cellule T durante il corso della sclerosi multipla, rendendo così utile la correzione della sua carenza durante il trattamento della malattia.

Sreeram V. et al. Nel 2009 hanno identificato e funzionalmente caratterizzato un elemento di risposta della vitamina D (VDRE) nella regione del promotore HLA-DRB1. Questi studi implicano interazioni dirette tra HLA- DRB1 *15, il principale locus di suscettibilità per la SM e vitamina D, un forte candidato per la mediazione dell’effetto ambientale. Questi dati supportano l’importanza dell’integrazione durante periodi di tempo critici per ridurre la prevalenza di questa malattia devastante. Dati gli effetti immunomodulatori della vitamina D e il suo alto tasso di carenza nei pazienti con sclerosi multipla, prescrivere la vitamina D è un elemento notevole nella terapia della SM. I risultati di diversi studi sperimentali e clinici indicano che l’integrazione di vitamina D può ridurre l’infiammazione durante la fase di recidiva e attenuare la progressione della malattia.

Faridar A et al. 2012 presentano gli studi sperimentali e clinici, che hanno valutato gli effetti della vitamina D sulla fisiopatologia, la prevalenza e la gestione della SM. Gli autori discutono anche le attuali raccomandazioni sulla prescrizione di questa vitamina ai pazienti con SM.

Celiachia e SM

Luis Rodrigol et al. Nel 2011 hanno analizzato i marcatori sierologici, istologici e genetici di malattia celiaca (CD) in una serie di 72 pazienti affetti da sclerosi multipla remittente recidivante (RRMS), in 126 parenti di primo grado, rispetto a 123 controlli sani. È emerso che la prevalenza di celiachia tra i pazienti affetti da RRMS risulta da 5 a 10 volte superiore rispetto alla popolazione generale in tutto il mondo, che è tra l’1% e il 2%, ”

Uno studio del 2015 pubblicato sulla rivista JAMA Neurology ha rivelato che la CD è legata ad un aumento significativo del rischio di danno ai nervi. È interessante notare che è stato precedentemente riportato che la CD è associata a neuropatia, e ad un aumentato rischio di disturbi correlati al sistema nervoso come la sclerosi multipla (SM). Il team di ricerca ha concluso che la celiachia è associata a un rischio aumentato di 2,5 volte di neuropatia e in particolare un aumento significativo del rischio di neuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (2.8; 1.6-5.1; P = .001).

Thomsen HL et al gennaio 2019 hanno presentato una revisione sistematica della letteratura condotta su PubMed ed altre risorse di letteratura scientifica del Web. Due studi di intervento hanno riscontrato un effetto positivo di una dieta priva di glutine sui marcatori correlati alla malattia in pazienti con SM. Uno studio prospettico di coorte ha anche riscontrato un effetto positivo di una dieta priva di glutine, mentre un’indagine ha rilevato che l’assunzione di cereali / pane è protettiva nei confronti della SM. Quattro studi osservazionali non hanno riscontrato un aumento della comorbilità della SM e della celiachia. Diciassette studi hanno studiato il livello di diversi marcatori di sensibilità al glutine in pazienti con SM con risultati incoerenti. Infine, 12 casi e 13 poster / abstract / tesi di laurea hanno contribuito a far luce sull’argomento. Gli autori concludono che non ci sono ancora prove definitive a favore della correlazione tra CD e SM, ma sono state identificate limitazioni delle prove attuali e sono state suggerite le direzioni della ricerca futura per stabilire in modo certo  il ruolo della malattia celiaca nella SM.

Fattore infettivo

Molti studi sono stati condotti su questo argomento. I principali fattori infettivi considerati come inneschi di malattia in soggetti geneticamente predisposti sono stati individuati in: Paramixovirus (parotite, Morbillo); EBV, Herpesvirus HHV-6 ed HVZ, Chlamydia Pneumonie ed Helicobacter pylori.

Virus del morbillo

È stata rivolta molta attenzione dai ricercatori sul virus del morbillo per la capacità di questo virus di indurre encefalite post infettiva e panencefalite sclerosante subacuta (una malattia neurologica progressiva cronica). Sono stati riportati elevati indici anticorpali del virus anti-morbillo nei campioni di liquido cerebrospinale di pazienti affetti da SM, suggerendo una sintesi intratecale di anticorpi specifici del virus del morbillo. Le somiglianze tra MS, PIE,e SSPE garantiscono ulteriori indagini sul ruolo di questo agente nella SM.

Virus di Epstein Barr

Molti studi hanno riportato un’associazione tra infezione da EBV e SM. Ascherio e Munger hanno analizzato i dati di 13 studi e hanno scoperto che, rispetto alle persone affette da EBV nell’infanzia, quelle infettate nell’adolescenza e nell’età adulta avevano una probabilità di ammalarsi di SM 23 volte più alta, mentre coloro che erano EBV negativi hanno una probabilità 10 volte inferiore di avere la SM. In uno studio pubblicato su Neurology Annette Langer-Gould et al hanno mostrato come la sieropositività EBNA-1 è risultata associata in modo indipendente a una maggiore probabilità di SM in tutti e 3 i gruppi razziali/etnici studiati (p <0,001 per i neri e caucasici, p = 0,02 per gli ispanici). Altri studi mostrano una  sieropositività quasi assoluta in bambini e adulti con MS. In altri studi la  riattivazione del virus è stata associata all’attività della malattia all’esordio della SM e aumento degli anticorpi specifici per EBNA1 sono stati rilevati prima dell’insorgenza della malattia. Inoltre è stata osservata reattività crociata delle cellule T specifiche per EBNA1 con antigeni della mielina e incremento delle cellule B infette da EBV nei tessuti cerebrali di soggetti affetti da MS.

Herpesvirus umano 6

Anche per HHV-6 molti studi hanno riportato un’associazione con la SM. L’acquisizione precoce di HHV-6 è coerente con l’epidemiologia della sclerosi multipla suggerendo che la contrazione di questa infezione abbia un ruolo nella patogenesi della malattia. Ricercatori australiani hanno scoperto che l’herpes virus umano 6 (HHV-6), può avere un ruolo nell’innesco della SM, e come fattore scatenante delle recidive di malattia. Sembra che ci sia un legame tra la presenza di anticorpi HHV-6 e un rischio più elevato di recidiva, ma una relazione causale non è stata ancora stabilita.

HZV

Sia la SM che la varicella hanno mostrato un aumentato di prevalenza nelle zone temperate ed entrambi sono rari nei paesi più vicini all’equatore. Gli studi sulla migrazione suggeriscono che un agente infettivo acquisito prima dei 14 anni gioca un ruolo nel rischio di una successiva SM. Gli Hutteriti (comunità anabattiste della Moravia), che educano i loro figli a casa, hanno meno varicella, herpes zoster e SM rispetto ai loro vicini e hanno una ridotta sieropositività varicella-zoster. I pazienti con SM invece mostrano più spesso herpes zoster, e in età più precoce, rispetto a un gruppo di pazienti non-SM. È stata osservato che la manifestazione dell’eruzione dell’Herpes Zoster  è legata alla riacutizzazione della SM e alcuni studi hanno dimostrato la presenza del DNA del virus HZV nelle cellule mononucleate durante le recidive di MS.

Chlamydia pneumoniae

Un’altra infezione batterica che è stata collegata alla SM è Chlamydia pneumoniae, che causa infezioni respiratorie (una causa comune di polmonite). Alcune ricerche hanno identificato il DNA della Chlamydia pneumoniae nel liquido spinale di alcune persone con SM. Ciò ha suggerito che una terapia antibiotica a dosi elevate e a lungo termine specifica per questa infezione, potrebbe migliorare i sintomi della SM.

In uno studio condotto tramite colture batteriche, Chlam pn è stata isolata dal 64% dei campioni di CSF da pazienti con SM e solo l’11% dei controlli sani. La PCR ha identificato il gene della proteina di membrana esterna Cpn nel liquido cerebrospinale del 97% dei pazienti con sclerosi multipla e il 18% dei controlli e l’ELISA ha mostrato che l’86% dei pazienti con SM presentava anticorpi Cpn nel loro CSF. Nel 2006, Bagos e altri ha eseguito una meta-analisi di 26 studi che hanno coinvolto 1332 pazienti affetti da SM e 1464 controlli e ha concluso che la presenza di Cpn è chiaramente più probabile nei pazienti con SM anche se questi risultati non sono sufficienti per stabilire una relazione eziologica.

Helicobacter pylori

Diversi studi in passato hanno suggerito che l’Helicobacter pylori (Hp), sia un potenziale innesco della sclerosi multipla (SM), principalmente in vista di un’aumentata prevalenza e titoli più elevati di anticorpi anti-Hp in pazienti con MS. Rapporti più recenti al contrario, hanno rivendicato un ruolo protettivo per l’Hp nella SM, basato sulla bassa prevalenza di anticorpi anti-Hp in un’ampia serie di MS. Alcuni ricercatori hanno compiuto un passo ulteriore per proporre meccanismi specifici responsabili dell’effetto di anticorpi contro specifiche proteine antigeniche di Hp nell’immunobiologia della MS. Alcuni studi in vista di talune evidenze sulla rilevanza della sieropositività anticorpale anti-hsp60 (proteina ​​dello shock termico) di HP nella patogenesi di  diverse patologie autoimmuni, si sono concentrati sullo studio di questi anticorpi nella MS. Ma il risultato di questi studi ha suggerito che la probabilità di coinvolgimento di hsp60 Hp nella patogenesi della SM è piuttosto trascurabile.

Studi sulla patogenesi della infezione da HP hanno evidenziato che H. pylori elude la risposta immunitaria dell’ospite inducendo cellule Th2 e cellule T regolatorie (Tregs) che producono interleuchina (IL10) anti-infiammatoria. La soppressione delle cellule Th1 / Th17 antibatteriche mediante Tregs può migliorare la propagazione gastrica di H. pylori, seguita da una reazione a cascata che coinvolge vitamina B12 e malassorbimento di acido folico, elevazione dell’omocisteina plasmatica e induzione di specie reattive dell’ossigeno. Questo può danneggiare la barriera emato-encefalica (BBB), portando ad accumulo di amiloide-β nel cervello, un segno distintivo di Alzheimer disease. D’altra parte, questa soppressione delle risposte pro-infiammatorie Th1 / Th17 a H. pylori ha effetti protettivi sugli ospiti, poiché previene la gastrite incontrollata e sopprime l’induzione di cellule Th1 / Th17 encefalitogeniche, che possono mediare la neuroinfiammazione nella SM . Lo scenario sopra descritto potrebbe spiegare perché l’infezione da H. pylori cronica è associata positivamente con l’AD, mentre è associata negativamente alla SM.

Al contrario risultati a favore di una implicazione di HP nella patogenesi della MD si sono ottenuti con lo studio di anticorpi contro antigeni Hp diversi dalle hsp come fattori di rottura della tolleranza verso gli autoantigeni MS. Sono stati studiati la prevalenza e il significato clinico degli anticorpi (ac) contro 14 antigeni HP in 139 pazienti con SM recidivante-remittente (RRMS, n = 102) o progressiva secondaria (SPMS, n = 37). Sono stati testati anche sieri di 39 pazienti con malattia di Parkinson (PD), 21 con malattia di Alzheimer (ALZ) e 68 controlli sani (CS). È stato dimostrato che gli ac anti-VacA erano più frequenti in SPMS che in CS; gli anti-p54, anti-p29-UreA e anti-p26 correlati con scala di disabilità estesa (EDSS)); gli ati-p26 e anti-p17 correlavano con il numero di recidive. Mentre gli ac anti-flagellina e anti-p41 nella SM erano meno frequenti rispetto agli CS. Gli ac contro 5 dei 14 antigeni erano meno frequenti in RRMS di CS, inclusi p41, p54-flagellin, p29-UreA, p67-FSH e p120-CagA. Questa è la prima analisi completa delle reattività anticorpale contro la maggior parte degli antigeni Hp nei pazienti con SM. Le risposte anticorpali diverse tra MS e CS e tra RRMS e SPMS, essendo prevalenti in SPMS rispetto a RRMS, suggeriscono un’associazione tra anti-Hp e SPMS SM.

Un’altro studio condotto in Giappone su pazienti asiatici, ha mostrato che la risposta anticorpale contro la Proteina Attivante i Neutrofili di HP (HP-NAP) può essere associata al danno neurale indotto dagli Anticorpi anti-AQP4 in pazienti con un quadro clinico specifico di MS / NMO (Neuromielite Ottica).

I risultati contrastanti fanno pensare ad un grado di complessità elevato nell’ambito del fattore HP nella MS. Probabilmente la predisposizione genetica dei soggetti affetti da SM e la differente risposta immunitaria dei soggetti predisposti verso i diversi antigeni di HP  gioca un ruolo importante in questa fenomenologia e potrebbe rappresentare un fattore di bias confondente nei risultati dei diversi studi. Infatti come abbiamo detto in precedenza soltanto i soggetti HLA DRB1 *1602 sviluppano MS con innesco HP.

 Anamnesi e storia naturale

Nella storia clinica si rilevano episodi di disturbi neurologici di una durata superiore alle 24 ore, a distanza di mesi o anni che colpiscono diverse sedi anatomiche. Gli attacchi di MS possono colpire le funzioni visive, funzioni piramidali ed extrapiramidali, spasticità, funzioni cerebellari, funzioni tronco-encefaliche, funzioni sensitive, funzioni sfinteriche e viscerali, manifestazioni epilettiche, funzioni mentali, dolore, astenia ecc. Alcuni pazienti hanno una predominanza di cambiamenti cognitivi, depressione ecc, mentre altri atassia, emiparesi o paraparesi, o sintomi sensoriali come quelli visivi ecc.

Sintomi di esordio variano da paziente a paziente possono essere la miochimia facciale (spasmi irregolari dei muscoli facciali); neurite ottica (in circa il 20% dei casi) con fosfeni (lampi), perdita della visione a colori, perdita della vista ecc; disturbi cognitivi o psichici, disturbi sensitivi come le parestesie, atassia, disturbi motori ecc.

Dopo il primo attacco, i pazienti con SM possono manifestare un decorso clinico differente che può distinguere quattro differenti quadri di evoluzione. Il decorso recidivante-remittente è caratterizzato da una sequenza di ricadute con recupero completo o parziale. All’incirca l’80-90% dei pazienti presenta questa forma della malattia e circa il 40% di questi sviluppa successivamente un decorso progressivo secondario caratterizzato da una graduale progressione dei sintomi con o senza ricadute occasionali e remissioni minori. Alla fine si accumulano altri segni di disfunzione del SNC (deterioramento cognitivo, perdita progressiva motoria e sensoriale). In alternativa, una forma progressiva primaria può svilupparsi dall’inizio, con un progressivo peggioramento dei sintomi con occasionali remissioni minori. È stata anche definita una forma progressiva recidivante di sclerosi multipla, una malattia progressiva rara dall’esordio con chiare recidive acute.

Importante per l’approccio alla diagnosi eziopatogenetica degli inneschi immunologici della malattia la ricognizione di eventi infettivi pregressi, possibili inneschi di malattia quali: episodi di mononucleosi da EBV, malattie esantematiche (sesta malattia da HHV6, parotite, morbillo, varicella), polmonite da chlamydia pn, gastrite da HP ecc.

Diagnosi

Evidenza clinica di “attacco”, episodio di disturbo neurologico tipico di SM, che duri almeno per 24h (causati da lesioni infiammatorie e demielinizzanti).

Evidenza di lesioni nel SNC disseminate nel tempo e nello spazio.

RMN: Il più importante strumento nella valutazione della SM. Zone di impregnazione contrastografica dopo somministrazione di Gadolinio rappresentano lesioni attive (aumento della permeabilità BEE ed intensa flogosi)

Analisi del liquor cerebrospinale: Può mostrare anomalie del SNC di origine infiammatoria con modesta pleiocitosi linfomonocitaria (<50/mm3), presente soprattutto in fase di attività di malattia.

La principale alterazione indicativa per SM è l’incremento della componente immunoglobulinica (IgG) nel liquor con presenza di bande oligoclonali di IgG, assenti nel siero

Potenziali evocati: rallentamento o assenza della conduzione nervosa, lungo le vie nervose esplorate (visive, uditive, sensitive e motorie). L’alterazione più tipica è rappresentata da un aumento del tempo di conduzione con incremento della latenza del potenziale, talora associata a riduzione dell’ampiezza. Esclusione di: infezioni, neoplasie, malattie vascolari o metaboliche.

Per la diagnosi eziopatogenetica di immunomediazione si eseguirà una batteria di analisi sierologiche IgG in riferimento agli eventi infettivi riferiti ed eventualmente anche a quelli non riferiti nel’anamnesi.

 

Terapia omeopatica

Baryta carbonica e calcarea carbonica: con innesco Helicobacter Pylori

Con innesco Chlamidya pn: Nitricum acidum

Con innesco HVZ: natrum carbonicum e mezereum

Con innesco HP: muriaticum acidum

Mercurius solubilis in presenza di Ac anti AQP4

Euphorbium nel dolore neuropatico.

CD49D in caso di eosinofilia da riattivazione della SM in associazione con rimedio sull’innesco.

Integrazione con Vit D, A e K per rimielinizzazione.

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