Potenziale immunopatogeno intrinseco dei Vaccini: revisione della letteratura scientifica

Redatto dal Dr Salvatore Cavallo

Introduzione

Stiamo assistendo ad una crescente epidemia mondiale di malattie croniche e disabilità che si riscontra sempre di più a carico della popolazione pediatrica. Queste malattie sono in forte espansione in tutto il mondo e attualmente nel loro insieme colpiscono più di uno su cinque soggetti nei paesi occidentali. La metà dei bambini degli USA è affetta da malattie croniche e il 21% sono disabili mentali. Da uno studio condotto dall’Istituto di ricerca sulla sicurezza medica per bambini (CMSRI)  in USA risulta che i bambini vaccinati sono maggiormente affetti da patologie croniche rispetto ai non vaccinati. In Germania è stato pubblicato uno studio nel 2011 e un sondaggio in nuova Zelanda che rilevano la stessa osservazione. In Italia nell’ottobre 2015 120 Medici Pediatri hanno firmato una lettera rivolta all’Istituto Superiore di Sanità in cui si afferma che dall’osservazione clinica “I bambini non vaccinati appaiono indubbiamente e globalmente più sani, meno soggetti alle patologie infettive, specie delle vie aeree, meno soggetti ai disturbi intestinali e alle patologie croniche, meno soggetti a patologie neurologiche e comportamentali e scarsi consumatori di farmaci e di interventi sanitari” chiedendo un’indagine epidemiologica. Un’altra ricerca del 2011 addirittura mostra un aumento del tasso di mortalità infantile proporzionale al volume del programma vaccinale estesa a tutto il mondo sia nei paesi ricchi che in quelli del terzo mondo legando la sindrome della morte improvvisa ai vaccini. Le malattie e i disturbi a lungo raggio prodotte dal vaccino non sono riconosciute dai genitori o dai medici quando si verificano a volte nell’arco che va da pochi mesi a cinque anni o più. In breve, molti bambini e adulti hanno malattie e disturbi indotti dal vaccino e mai si sospetta che queste provengano dai vaccini, come invece riportato da questi studi. I confronti tra bambini vaccinati e non vaccinati permettono infatti di correlare ai vaccini queste malattie che si possono sviluppare anche a distanza di anni dalle vaccinazioni. Cosa peraltro possibile solo se in una nazione c’è un numero di bambini non vaccinati statisticamente consistente, se la popolazione vaccinata fosse il 100% o quasi ovviamente ciò non si potrebbe fare. Il sospetto della causalità vaccinale di questa epidemia di malattie croniche nell’età pediatrica è rafforzato dalle evidenze sempre maggiori che da un lato la patogenesi di queste malattie è quasi sempre di tipo immunomediato, e dall’altro che i vaccini forzando l’equilibrio tra tolleranza e reazione immunitaria sono in grado di indurre come effetto indesiderato una reazione immunitaria autoaggressiva o autoimmune.

Sistema immunitario e patologia immunomediata

La capacità di discriminare tra antigeni self e non-self rappresenta la funzione fondamentale del sistema immunitario che permette da un lato la auto-tolleranza e dall’altro l’attivazione della risposta immune nei confronti degli antigeni estranei. La rottura della tolleranza verso i propri antigeni tissutali (self) può provocare reazioni immunomediate autoreattive (patologia reattiva acuta postinfettiva, patologia da ipersensibilità immediata o ritardata, allergie, patologie autoimmuni reumatiche, neurodegenerative o d’organo) che determinano malattie debilitanti e talvolta il decesso. L’induzione dell’autoimmunità coinvolge fattori genetici e ambientali che hanno richiamato l’attenzione dei ricercatori sul complesso trimolecolare formato dalle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (HLA), gli antigeni e i recettori dei linfociti T. Nel processo immunitario l’antigene estraneo viene fagocitato dalle cellule presentanti l’antigene (fagociti, dendrociti e cellule somatiche) processato ed esposto sulla superficie cellulare per mezzo  del recettore HLA che lega gli antigeni processati in modo aspecifico esclusivamente in base al peso molecolare e in questo modo lo presenta ai linfociti T i quali riconoscono l’antigene in modo specifico e inducono la reazione immunitaria specifica stimolando lo sviluppo dei cloni linfocitari reattivi specifici per quell’antigene estraneo. Il fenomeno che determina l’instaurarsi di una problematica di tipo immunomediato o francamente autoimmune è racchiuso in quel delicato equilibrio esistente tra i linfociti CD4+ Th (inducer/helper) e Treg (regolatori) che porta all’aumento della quota degli helper Th1, Th2 e Th17 veri mediatori della risposta autoimmune e riduzione dei linfociti T suppressor a favore dei T citotossici CD8+, responsabili del danno. Questa attivazione dei linfociti Th quindi determina la cronica stimolazione del sistema immunitario, che può indurre rilascio di citochine infiammatorie come interferone γ, interferone α , IL -1, IL-6, TNF α e altre. La risposta del sistema immunitario a qualsiasi stimolo antigenico può essere considerato come un equilibrio dinamico tra immunità e tolleranza, come illustrato di seguito:

Risposte autoimmuni possono derivare da due cause generali: esposizione di un epitopo criptico e rottura della auto-tolleranza. Nel primo caso, gli antigeni normalmente “nascosti” al sistema immunitario internamente alle strutture tissutali (antigeni “sequestrati”), in condizioni di danno tissutale possono essere rilasciati nella circolazione e attivare una reazione immunitaria. In questo caso non esiste alcuno stato di tolleranza precostituita e l’antigene non è riconosciuto come proprio per cui il sistema immunitario genera un processo autoreattivo. Esempi di autoimmunità clinicamente o sperimentalmente indotta da tali antigeni sequestrati includono quelli diretti contro la tiroglobulina, le proteine del cristallino dell’occhio e gli antigeni degli spermatozoi. Nel secondo caso lo stato di tolleranza immunitaria verso determinati “autoantigeni” è  presente ed efficace ma viene per qualche motivo interrotto. Il risultato finale di tale rottura della tolleranza è comunque lo stesso che nel caso precedente: una reazione autoimmune dannosa e potenzialmente fatale. La rottura del normale stato di tolleranza del sistema immunitario di un organismo può derivare da una varietà di fattori:

1) diminuzione dell’attività di Treg.

2) Aumento dell’attività Th (es. indotta da adiuvanti).

3) Reazione immune crociata verso antigeni estranei e antigeni  “self” (ad esempio, l’induzione sperimentale di anti-AChR nel coniglio e la febbre reumatica indotta da streptococco nell’uomo)

Quest’ultimo fattore è determinato dalla presenza di un mimetismo molecolare o omologia di sequenza tra antigene estraneo e antigene self che permette di spostare la reazione immunologica prodotta nei confronti dell’antigene estraneo, verso l’antigene  self.

Meccanismo d’azione dei vaccini e ruolo degli adiuvanti

I vaccini contengono particelle microbiche o antigeni microbici sintetici emulsionati in adiuvante, componente che ha la funzione di potenziare la reazione immunitaria. Il meccanismo d’azione dei vaccini consiste nell’induzione di uno stimolo antigenico microbico virale o batterico, tale da determinare una reazione immunologica in assenza di infezione, con l’obbiettivo di generare immunità verso un determinato agente microbico patogeno. In questo meccanismo l’adiuvante assume un ruolo predominante in quanto l’antigene da solo non sarebbe sufficiente a causa della sua esigua quantità presente in una dose di vaccino. La presenza nei vaccini di adiuvanti risulta però come abbiamo visto un fattore importante di rottura dell’auto-tolleranza immunologica e quindi capace di generare immunomediazione e autoimmunità che può essere grave e fatale. Inoltre la eventuale presenza di omologia di sequenza tra un antigene vaccinico e un antigene tissutale (mimetismo molecolare) in un soggetto predisposto ad una determinata malattia auatoimmune fa di una vaccinazione un vero e proprio fattore eziologico per quella malattia. L’autoimmunità può manifestarsi in modo acuto, come encefalite, o in una vasta gamma di malattie immunitomediate deturpanti e invalidanti dall’alopecia alla sclerosi multipla. L’effetto adiuvante si realizza attraverso diversi meccanismi che agiscono sia sul sistema immunitaro innato che quello acquisito. Gli adiuvanti aumentano le risposte immunitarie innate, mimando molecole organichee evoluzionariamente conservate (ad esempio pareti cellulari batteriche, LPS, CpG-DNA nonmetilato) e il legame ai Toll-like receptors (TLRs) degli stessi antigeni. Inoltre, aumentano le attività delle cellule dendritiche (DCs), linfociti, macrofagi e attivano il sistema intracellulare Nalp3 inflammasoma. Così, gli additivi aumentano la reazione locale agli antigeni (ad esempio nel sito dell’infezione o del vaccino) e successivamente il rilascio di chemochine e citocine da parte dei linfociti T-helper e mastociti, attivazione policlonale delle cellule B, effetti sull’immunità cellulare, anticorpi indotti da virus e accelerazione del mimetismo molecolare. Dopo l’iniezione di sali di alluminio (cioè la vaccinazione) ad esempio, vengono rilasciati pattern molecolari associati al danno come l’acido urico che cristallizza e determina il rilascio della catepsina B da parte dei fagociti che a sua volta può attivare direttamente o indirettamente il sistema infiammasomico intracellulare Nalp3 e caspasi-1. In tal modo, l’alluminio stimola la produzione e la secrezione di citochine come IL-1b; IL-18 e IL-33. Gli additivi forniscono anche protezione fisica agli antigeni e favoriscono la traslocazione dell’antigene nei linfonodi regionali. Questo permette in ultima analisi una più lunga esposizione del sistema immunitario all’antigene, una maggiore produzione e attivazione di entrambe le cellule B e T e una risposta più robusta. L’effetto adiuvante sulla risposta immunitaria adattiva viene anche mediato attraverso l’attivazione dell’infiammasoma Nalp3 che contribuisce all’induzione di una risposta tipo T-helper 2 (TH2) come l’interleuchina-4 (IL-4) e la produzione di IgE (allergie). Forse l’adiuvante più studiato in questo contesto è il tetrametilpentadecano (TMPD) conosciuto come pristano, che è in grado di indurre una malattia simile a lupus in un modello murino del lupus eritematoso sistemico (LES). L’immunizzazione con un altro adiuvante, lo squalene, induce l’artrite nei ratti e la produzione di autoanticorpi SLE associati nei topi. L’alluminio adiuvante può essere contenuto in complessi immunitari prodotti dopo la vaccinazione, persiste nel corpo per anni; può innescare risposte immunitarie patologiche e attraversare la barriera emato-encefalica nel SNC dove può scatenare processi immunitario-infiammatori, con conseguente infiammazione cerebrale e lungo termine disfunzione neurale. Ma l’alluminio non è l’unica sostanza inorganica in grado di avere effetto adiuvante.  

Lo studio dell’effetto delle nanoparticelle di numerosi minerali come TiO2,Fe2O3, SiO2, Ag, Zn, Au, Tio2 ecc sul sistema immunitario e la potenziale applicazione della nanotecnologia nel campo dei vaccini è una realtà già nota nel mondo della ricerca. Purtroppo queste nanoparticelle sono state studiate in modelli animali e umani, anche per la loro non propriamente desiderata capacità di indurre autoimmunità e malattie autoimmuni. A gennaio 2017 viene pubblicato su International Journal of Vaccines and Vaccination una ricerca indipendente sui vaccini più utilizzati, condotta da A. M. Gatti e S. Montanari i cui risultati mostrano la presenza di micro e nanoparticelle di Alluminio, silicio, magnesio, titanio, Ferro, Cromo, Rame, Nickel,Tungsteno, Oro, Zinco, Platino, Argento, Piombo, Zirconio, Hafnio, Stronzio, Antimonio, Bismuto, Cerium, Silicio e Calcio e altri minerali. Gli autori dichiarano: “I risultati di questa nuova inchiesta mostrano la presenza di micro e nanoparticelle costituite da elementi inorganici nei campioni di vaccini che non sono dichiarati tra i componenti e la cui presenza è per ora inspiegabile. Una parte considerevole di tali contaminanti particolati è già stata verificata in altre matrici e riportata in letteratura come non biodegradabile e non biocompatibile.” In realtà l’idea di una contaminazione casuale sembra del tutto improponibile. La versione più realistica sarebbe che queste micro e nano-particelle sono state aggiunte volutamente nella preparazione dei vaccini semplicemente come adiuvanti e non dichiarati perché ufficialmente non ancora ammessi dalla normativa farmaceutica mondiale.

Il modello ASIA (Sindrome Autoimmune/infiammatoria Indotta da Adiuvanti)

Shoenfeld e Agmon-Levin nel 2011 hanno coniato il termine ASIA “Sindrome Autoimmune / Infiammatoria Indotta dagli Adiuvanti” per descrivere un “ombrello” per alcune condizioni cliniche ovvero Siliconosi, Sindrome della Guerra del Golfo (GWS), Sindrome Macrofagica Miofascite (MMF) Sindrome dell’Edificio Malato (SBS) e Sindrome Post-vaccinazione che condividono segni o sintomi simili. I sintomi più frequentemente riportati includono mialgia, miosite, artralgia, manifestazioni neurologiche, febbre, bocca secca e alterazioni cognitive. Inoltre, molto comune è la presenza di sindrome da stanchezza cronica (CFS), spesso associata a disturbi del sonno o al sonno non riposante e avvolte seguita da una patologia cronica immunomediata ben definita. Questi sintomi condivisi suggerivano la presenza di un denominatore comune che è stato successivamente identificato nell’adiuvante, come l’esposizione cronica a silicone, tetrametilpentadecano, pristano, alluminio ed altri. Tutti questi fattori ambientali sono stati riconosciuti in grado di indurre autoimmunità da soli sia nei modelli animali che negli esseri umani: ad esempio, il silicone è stato associato a siliconosi, l’idrossido di alluminio con fenomeni immunomediati postvaccinIci e sindrome da miofasciite macrofagica. Molti meccanismi sono stati ipotizzati essere coinvolti nell’insorgenza di autoimmunità indotta da adiuvante. Un substrato immunogenetico predisponente (HLA HLA-DRB1*01 o HLA-DRB4) risulta avere un ruolo fondamentale nell’apparizione di tali malattie correlate al vaccino e giustifica anche la rarità di questi fenomeni. Stessi HLA presente in soggetti che hanno sviluppato una malattia autoimmune dopo la somministrazione del vaccino. Infatti, è l’interazione della suscettibilità genetica e dell’ambiente che è il principale giocatore per l’inizio della violazione della tolleranza. L’adiuvante è un agente che può stimolare il sistema immunitario e aumentare la risposta a un vaccino senza avere alcun effetto antigenico specifico in sé. La prevalenza delle condizioni immunitarie è aumentata in diverse aree geografiche e questi cambiamenti geoepidemiologici possono essere spiegati da un complesso di fattori genetici e ambientali. Mentre le composizioni genetiche specifiche possono predisporre l’emergere di una sindrome autoimmune o auto-infiammatoria, la presenza di un fattore ambientale esterno o endogeno, recentemente chiamato “exposoma”, è essenziale per attivare la risposta immunitaria stessa. La presenza di uno sfondo genetico favorevole come presupposto per lo sviluppo di tali condizioni dovrebbe indurre la classe medica ad una maggiore consapevolezza delle possibili complicanze che possono verificarsi dopo la vaccinazione in soggetti geneticamente predisposti.

Diagnosi clinica di ASIA

Criteri maggiori

  • Mialgia, Miosite o debolezza muscolare
  • Arthralgia e / o artrite
  • Stanchezza cronica, disturbi del sonno
  • Manifestazioni neurologiche (demielinizzazione)
  • Disturbi cognitivi, perdita di memoria
  • Febbre
  • Secchezza delle mucose
  • Miglioramento con la rimozione dell’agente causale
  • Biopsia tipica degli organi coinvolti

Criteri minori

  • Presenza di autoanticorpi
  • HLA specifico (cioè HLA DRB1, HLA DQB1)
  • Adiuvante
  • Altre manifestazioni cliniche (es. Intestino irritabile).
  • Evoluzione di una malattia autoimmune (es. sclerodermia o sclerosi sistemica ecc.)

Queste stimolazioni croniche possono anche comportare l’apertura della barriera emato-encefalica, e quindi la penetrazione di sostanze diverse nel cervello. Ad esempio, uno dei meccanismi che è stato ben definito è determinato proprio dai depositi di alluminio nel corpo dopo l’iniezione di vaccino, o dopo esposizione ad altre fonti di alluminio. Queste particelle possono attraversare la barriera emato-encefalica tramite macrofagi e depositarsi nel cervello. In passato è stata osservata la neurotossicità dell’ alluminio nei pazienti dializzati. Il fluido dializzato conteneva alluminio, ed effettivamente si diffondeva nel cervello attraverso la barriera emato-encefalica portando ad intossicazione da alluminio. In alcuni casi, il paziente ha presentato sintomi compatibili con la sdr ASIA. Inoltre, la stimolazione cronica induce anche diversi autoanticorpi. Sebbene gli autoanticorpi non indicano necessariamente una malattia autoimmune specifica, potrebbe essere una combinazione di anticorpi anti-DNA che è più tipica del  lupus eritematoso sistemico (SLE), ma anche anticorpi anti-mitocondriali che possono indicare la cirrosi biliare primaria. Ricordiamo che le cosiddette connettiviti indifferenziate (CI) nel corso degli anni possono sviluppare una specifica malattia autoimmune. Pertanto crediamo anche che la maggior parte dei casi di CI sono in realtà parte dell’ASIA così come la Narcolessia. Uno studio Finlandese ha studiato il forte aumento (di 13 volte rispetto all’incidenza dell’anno precedente) dei casi di narcolessia, che è ora riconosciuta come una condizione autoimmune strettamente associata al genotipo HLA DQB1 * 0602, avvenuto nell’inverno 2009 e il 2010. Da questa ricerca è emerso che tale aumento di incidenza di narcolessia è statisticamente correlato con la vaccinazione anti H1N1 somministrata durante l’epidemia dell’influenza suina in questa area geografica. Dalla letteratura scientifica disponibile risulta che molteplici malattie immunomediate e autoimmuni sono state associate a vaccini con evidenza più o meno forte anche se sono le valutazioni statistiche effettuate rilevano una frequenza più o meno rara di queti casi e da più parti si chiedono ulteriori indagini di approfondimento. Citiamo alcune di queste patologie immunomediate:

  • Lupus eritematoso sistemico
  • Vasculiti
  • Artrite reumatoide
  • Connettivite indifferenziata
  • Alopecia areata
  • Miofascite macrofagica
  • Purpura trombocitopenica immune
  • Diabete di tipo 1
  • Narcolessia
  • Celiachia
  • Polimialgia Rieumatica
  • Encefalomielite acuta diffusa
  • Malattie demielinizzanti (SM, Guillain Barrè, SLA)
  • Disturbi dello spettro autistico
  • Fibromialgia, stanchezza cronica
  • Dermatite Bullosa
  • Miosite

Conclusione

Il modello Sindrome Autoimmune/infiammatoria Indotta da Adiuvanti (ASIA) e lo studio degli effetti degli adiuvani sul sistema immunitario spiega in modo chiaro come le vaccinazioni realmente possono innescare patologie immunomediate e autoimmuni, cosa peraltro indicata da numerosi studi, soprattutto in soggetti con genotipo HLA predisponente a queste malattie. Questo ci impone cautela nella pratica delle vaccinazioni e ci porta a concludere che la scelta di imporre vaccinazioni di massa su una intera popolazione pediatrica possa considerarsi imprudente se non addirittura avventata. La vaccinazione invece dovrebbe essere valutata caso per caso e possibilmente dopo aver rilevato un’anamnesi familiare ed eseguito delle indagini di laboratorio volte a valutare il rischio di sequele patologiche gravi.

Referenze

  1. Pilot comparative study on the health of vaccinated and unvaccinated 6- to 12-year-old U.S. children Anthony R Mawson1*, Brian D Ray2, Azad R Bhuiyan3 and Binu Jacob4. J Transl Sci, 2017 Volume 3(3): 1-12
  2. The German Health Interview and Examination Survey for Children and Adolescents, B.-M. Kurth. Bundesgesundheitsbl – Gesundheitsforsch – Gesundheitsschutz 2007, 50: 533-546
  3. Infant mortality rates regressed against number of vaccine doses routinely given: Is there a biochemical or synergistic toxicity? Neil Z Miller and Gary S Goldman. Human and Experimental Toxicology 30(9) 1420–1428
  4. Molecular mimicry and immune-mediated diseases. Michael B. A. Oldstone. The FASEB Journal Vol. 12 October 1998
  5. Molecular Mimicry as a Mechanism of Autoimmune Disease Matthew F. Cusick, Jane E. Libbey & Robert S. Fujinami Clinic Rev Allerg Immunol (2012) 42:102-111
  6. Molecular mimicry in autoimmune disease. Susan Leech. Arch Dis Child 1998;79:448–451
  7. Nanoparticle interaction with the immune system Kononenko V, et al. Arh Hig Rada Toksikol 2015;66:97-108
  8. Cellular and genetic mechanisms of self tolerance and autoimmunity Christopher C. Goodnow1,2, Jonathon Sprent3, Barbara Fazekas de St Groth4 & Carola G. Vinuesa1. Nature|Vol 435|2 June 2005
  9. Mechanisms of autoimmune disease induction. The role of the immune response to microbial pathogens. Behar SM1, Porcelli SA. Arthritis Rheum. 1995 Apr;38(4):458-76.
  10. The role of infections in the pathogenesis of autoimmune diseases. Curr Drug Targets Inflamm Allergy. Samarkos M1, Vaiopoulos G. 2005 Feb;4(1):99-103.
  11. The mosaic of autoimmunity: the role of environmental factors. de Carvalho JF1, Pereira RM, Shoenfeld Y. Front Biosci (Elite Ed). 2009 Jun 1;1:501-9.
  12. Infection, vaccines and other environmental triggers of autoimmunity. Molina V1, Shoenfeld Y. Autoimmunity. 2005 May;38(3):235-45.
  13. Vaccines and autoimmunity. Nancy Agmon-Levin, Ziv Paz, Eitan Israeli & Yehuda Shoenfeld. Nature Reviews Rheumatology 5, 648-652 (November 2009)
  14. Vaccination and autoimmune disease: what is the evidence? David C Wraith, Michel Goldman, Paul-Henri Lambert. The Lancet, Published online June 3, 2003
  15. Vaccines, adjuvants and autoimmunity. Luísa Eça Guimarães. Pharmacological Research Volume 100, October 2015, Pages 190-209
  16. On vaccine’s adjuvants and autoimmunity: Current evidence and future perspectives.Pellegrino P1, Clementi E2, Radice S1. Autoimmun Rev. 2015 Oct;14(10):880-8.
  17. Adjuvants and autoimmunity. Lupus. 2009 Israeli E1, Agmon-Levin N, Blank M, Shoenfeld Y. Nov;18(13):1217-25.
  18. Immunogenicity and adverse effects of inactivated virosome versus alum-adsorbed hepatitis A vaccine: a randomized controlled trial. Holzer BR, Hatz C., Schmidt-Sissolak D., Gluck R., Althaus B., Egger M. Vaccine 1996; 14: 982-986. Google Scholar Medline
  19. Adjuvant activity of immunopotentiating reconstituted influenza virosomes (IRIVs). Gluck R. Vaccine 1999; 17: 1782-1787. Google Scholar Medline
  20. The novel adjuvant IC31 strongly improves influenza vaccine-specific cellular and humoral immune responses in young adult and aged mice. Riedl K., Riedl R., von Gabain A., Nagy E., Lingnau K. Vaccine 2008; 26: 3461-3468. Google Scholar Medline
  21. Improving vaccine delivery using novel adjuvant systems. Pichichero M. Hum Vaccin 2008; 4: 262-270. Google Scholar Medline
  22. Prototype Alzheimer’s disease epitope vaccine induced strong Th2-type anti-Abeta antibody response with Alum to Quil A adjuvant switch. Ghochikyan AMM , Petrushina I., Movsesyan N., Karapetyan A., Cribbs DH, Agadjanyan MG Vaccine 2006; 24: 2275-2282. Google Scholar Medline
  23. CpG motifs in bacterial DNA trigger direct B-cell activation . Krieg AM, Yi AK, Matson S., et al. Nature 1995; 374: 546-549. Google Scholar Medline
  24. CpG DNA can induce strong Th1 humoral and cell-mediated immune responses against hepatitis B surface antigen in young mice. Millan Clwr , Krieg AM, Siegrist CA, Davis HL Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 15553-15558. Google Scholar Medline
  25. Immunological concepts of vaccine adjuvant activity. Schijns VE Curr Opin Immunol 2000; 12: 456-463. Google Scholar Medline
  26. Inferences, questions and possibilities in Toll-like receptor signalling . Beutler B. Nature 2004; 430: 257-263. Google Scholar Medline
  27. Toll-like receptors in innate immunity. Takeda K., Akira S. Int Immunol 2005; 17: 1-14. Google Scholar Medline
  28. Toll-like receptor signaling. Shizuo A. J Biol Chem 2003; 278: 38105-38108. Google Scholar Medline
  29. Modulation of adaptive immunity by different adjuvant-antigen combinations in mice lacking Nod2. Moreira LO, Smith AM, DeFreitas AA, Qualls JE, El Kasmi KC, Murray PJ Vaccine 2008; 26: 5808-5813. Google Scholar Medline
  30. Molecular and cellular signatures of human vaccine adjuvants . Mosca F., Tritto E., Muzzi A., et al. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 10501-10506. Google Scholar Medline
  31. Adjuvant-enhanced antibody responses in the absence of toll-like receptor signaling. Gavin AL, Hoebe K., Duong B., et al. Science 2006; 314: 1936-1938. Google Scholar Medline
  32. Crucial role for the Nalp3 inflammasome in the immunostimulatory properties of aluminium adjuvants . Eisenbarth SC, Colegio OR, O’Connor W., Sutterwala FS, Flavell RA Nature 2008; 453: 1122-1126. Google Scholar CrossRef, Medline
  33. Alum adjuvant boosts adaptive immunity by inducing uric acid and activating inflammatory dendritic cells. Kool M., Soullie T., van Nimwegen M., et al. J Exp Med 2008; 205: 869-882. Google Scholar Medline
  34. Cutting edge: alum adjuvant stimulates inflammatory dendritic cells through activation of the NALP3 inflammasome. Kool M., Petrilli V., De Smedt T., et al. J Immunol 2008; 181: 3755-3759. Google Scholar Medline
  35. Chronic fatigue syndrome with autoantibodies-the result of an augmented adjuvant effect of hepatitis-B vaccine and silicone implant.Agmon-Levin N., Shoenfeld Y. Autoimmun Rev 2008; 8: 52-55. Google Scholar Medline
  36. Paraffin oil injection in the body: an obsolete and destructive procedure. Di Benedetto G., Pierangeli M., Scalise A., Bertani A. Ann Plast Surg 2002; 49: 391-396. Google Scholar Medline
  37. Induction of plasma cell tumours in BALB-c mice with 2,6,10,14-tetramethylpentadecane (pristane). Anderson PN , Potter M. Nature 1969; 222: 994-995. Google Scholar Medline
  38. Induction of arthritis in DA rats by incomplete Freund’s adjuvant . Cannon GW, Woods ML, Clayton F., Griffiths MM J Rheumatol 1993; 20: 7-11. Google Scholar Medline
  39. Carlson BC, Jansson AM, Larsson A., Bucht A., Lorentzen JC The endogenous adjuvant squalene can induce a chronic T-cell-mediated arthritis in rats. Am J Pathol 2000; 156: 2057-2065. Google Scholar Medline
  40. Anti-nuclear antibody production and immune-complex glomerulonephritis in BALB/c mice treated with pristane. Satoh M., Kumar A., Kanwar YS, Reeves WH Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 10934-10938. Google Scholar Medline
  41. Induction of lupus-associated autoantibodies in BALB/c mice by intraperitoneal injection of pristane.Satoh M., Reeves WH J Exp Med 1994; 180: 2341-2346. Google Scholar Medline
  42. Distinctive patterns of autoimmune response induced by different types of mineral oil. Kuroda Y., Akaogi J., Nacionales DC, et al. Toxicol Sci 2004; 78: 222-228. Google Scholar Medline
  43. Autoimmunity induced by adjuvant hydrocarbon oil components of vaccine . Kuroda Y., Nacionales DC, Akaogi J., Reeves WH, Satoh M. Biomed Pharmacother 2004; 58: 325-337. Google Scholar Medline
  44. Silicone gel filled breast implants and connective tissue disease: an overview . Spiera RF, Gibofsky A., Spiera H. J Rheumatol 1994; 21: 239-245. Google Scholar Medline
  45. Meta-analyses of the relation between silicone breast implants and the risk of connective-tissue diseases. Janowsky EC , Kupper LL, Hulka BS N Engl J Med 2000; 342: 781-790. Google Scholar Medline
  46. Where there’s smoke there’s fire: the silicone breast implant controversy continues to flicker: a new disease that needs to be defined . Vasey FB, Zarabadi SA, Seleznick M., Ricca L. J Rheumatol 2003; 30: 2092-2094. Google Scholar Medline
  47. Lessons from macrophagic myofasciitis: towards definition of a vaccine adjuvant-related syndrome.Gherardi RK Rev Neurolog 2003; 159: 162-164. Google Scholar Medline
  48. Antibodies to squalene in Gulf War syndrome. Asa PB, Cao Y., Garry RF Exp Molec Pathol 2000; 68: 55-64. Google Scholar Medline
  49. Vaccine adjuvants: current state and future trends. Aguilar JC Petrovsky N. , Immunol Cell Biol 2004; 82: 488-496. Google Scholar Medline
  50. New horizons in adjuvants for vaccine development. Reed SG, Bertholet S., Coler RN, Friede M. Trends Immunol 2009; 30: 23-32. Google Scholar Medline
  51. The adjuvant effect in infection and autoimmunity. Rose NR Clin Rev Allergy Immunol 2008; 34: 279-282. Google Scholar Medline
  52. The endogenous adjuvant squalene can induce a chronic T-cell-mediated arthritis in rats. Carlson BC, Jansson AM, Larsson A., Bucht A., Lorentzen JC Am J Pathol 2000; 156: 2057-2065. Google Scholar Medline
  53. Autoimmunity following hepatitis B vaccine as part of the spectrum of ‘Autoimmune (Auto-inflammatory) Syndrome induced by Adjuvants’ (ASIA): analysis of 93 cases. Zafrir Y1, Agmon-Levin N, Paz Z, Shilton T, Shoenfeld Y. Lupus. 2012 Feb;21(2):146-52. Lupus. 2012 Feb;21(2):146-52.
  54. ‘ASIA’ – autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants.Shoenfeld Y1, Agmon-Levin N. J Autoimmun. 2011 Feb;36(1):4-8.
  55. Vaccination and autoimmunity-‘vaccinosis’: a dangerous liaison?Shoenfeld Y1, Aron-Maor A. J Autoimmun. 2000 Feb;14(1):1-10.
  56. Could autoimmunity be induced by vaccination? Salemi S1, D’Amelio R. Int Rev Immunol. 2010 Jun;29(3):247-69.
  57. Autoimmune diseases and vaccinations. Vial T1, Descotes J. Eur J Dermatol. 2004 Mar-Apr;14(2):86-90.
  58. Autoimmune/Inflammatory Syndrome Induced by Adjuvants and Thyroid Autoimmunity. Watad A1, David P2, Brown S3, Shoenfeld Y4. Front Endocrinol (Lausanne). 2017 Jan 24;7:150. Geier DA1, Kern JK2, Geier MR3. Increased risk for an atypical autism diagnosis following Thimerosal-containing vaccine exposure in the United States: A prospective longitudinal case-control study in the Vaccine Safety Datalink. J Trace Elem Med Biol. 2017 Jul;42:18-24.
  59. Autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants (Shoenfeld’s syndrome) – An update.Watad A1,2,3, Quaresma M3, Brown S2, Cohen Tervaert JW4, Rodríguez-Pint I5, Cervera R5, Perricone C6, Shoenfeld Y1,3,7. Lupus. 2017 Jun;26(7):675-681.
  60. Vaccines and autoimmunity. Nancy Agmon-Levin, Ziv Paz, Eitan Israeli & Yehuda Shoenfeld. Nature Reviews Rheumatology 5, 648-652 (November 2009)
  61. Predicting post-vaccination autoimmunity: who might be at risk?Soriano A1, Nesher G2, Shoenfeld Y3. Pharmacol Res. 2015 Feb;92:18-22.
  62. Mechanisms of aluminum adjuvant toxicity and autoimmunity in pediatric populations. Tomljenovic L1, Shaw CA. Lupus. 2012 Feb;21(2):223-30. doi: 10.1177/0961203311430221.
  63. Protein-Free Hapten-Carbon Nanotube Constructs Induce the Secondary Immune Response. Ceballos-Alcantarilla E1, Abad-Somovilla A1, Agulló C1, Abad-Fuentes A2, Mercader JV2. Bioconjug Chem. 2017 Jun 9
  64. Nanoparticles for immune system targeting.Du J1, Zhang YS2, Hobson D3, Hydbring P4. Drug Discov Today. 2017 Apr 5.
  65. Why the Immune System Should Be Concerned by Nanomaterials? Marc J. Pallardy*, Isabelle Turbica and Armelle Biola-Vidamment. Frontiers in Immunology | www.frontiersin.org May 2017 | Volume 8 | Article 544
  66. The Impact of Nanomaterials in Immune System Jiyoung Jang, Dae-Hyoun Lim and In-Hong Choi. Immune Network http://www.ksimm.or.kr Volume 10 Number 3 June 2010
  67. New Quality-Control Investigations on Vaccines: Micro- and Nanocontamination. Int J Vaccines Vaccin 2016, 4(1): 00072
  68. Autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants (ASIA) 2013: Unveiling the pathogenic, clinical and diagnostic aspects. Journal of Autoimmunity 47 (2013) 1e16
  69. The spectrum of ASIA: ‘Autoimmune (Auto-inflammatory) Syndrome induced by Adjuvants’ N Agmon-Levin1, GRV Hughes2 and Y Shoenfeld1,3. Lupus (2012) 21, 118–120
  70. A Case-Control Study Evaluating the Relationship Between Thimerosal-Containing Haemophilus influenzae Type b Vaccine Administration and the Risk for a Pervasive Developmental Disorder Diagnosis in the United States David A. Geier & Janet K. Kern & Paul G. King & Lisa K. Sykes & Mark R. Geier. Biol Trace Elem Res (2015) 163:28–38
  71. Review of Vaccine Induced Immune Overload and the Resulting Epidemics of
  72. Type 1 Diabetes and Metabolic Syndrome, Emphasis on Explaining the Recent
  73. Accelerations in the Risk of Prediabetes and other Immune Mediated Diseases. J Barthelow Classen MD. Mol Genet Med 2014, S1:025. Shoenfeld BMC Medicine 2013, 11:118
  74. Video Q&A: what is ASIA? An interview with Shoenfeld BMC Medicine 2013, 11:118
  75. VACCINES & AUTOIMMUNITY Edited by Yehuda Shoenfeld, Nancy Agmon-Levin and Lucija Tomljenovic This eBook contains the conclusions of studies by leading researchers from 14 countrieson the role of adjuvants in vaccines and how they can induce diverse autoimmune clinical manifestations in genetically prone individuals. WILEY Blackwell