Malattie autoimmuni e vaccini: revisione della letteratura scientifica

Hippocrates

Introduzione

Pur sostenendo la validità della pratica vaccinale, la stessa FDA riconosce che i vaccini non sono adeguatamente valutati per la tossicità e che la ragione di una tale trascuratezza poggia su un’idea di innocuità, basata sul preconcetto che i vaccini storicamente non sono mai stati considerati intrinsecamente tossici, piuttosto che su prove scientifiche vere e proprie[a]. Inoltre la sottovalutazione del tasso effettivo di gravi reazioni avverse associate a vaccini è anche dovuto all’inadeguatezza metodologica dei trials prospettici caso-controllo eseguiti per la licenza dei vaccini a causa della frequente esclusione di individui con potenziali suscettibilità preesistenti agli ADR associati ai vaccini [b] e per l’utilizzo di un placebo contenente adiuvanti in alluminio o un altro vaccino contenente alluminio come “gruppo di controllo” [c]. Che l’alluminio sia una dimostrata neurotossina è riconosciuto da oltre 100 anni [d] e in questo contesto è chiaro ad alcuni investigatori che il suo utilizzo come controllo placebo è scientificamente insostenibile [e-g]. La maggior parte degli studi epidemiologici eseguiti dopo la licenza dei vaccini poi, subiscono le stesse mancanze. Infine ricordiamo la mancanza di studi a lungo termine condotti mettendo a confronto popolazioni vaccinate con popolazioni non vaccinate, che permettono di individuare il nesso casuale tra vaccini e patologie croniche immunomediate anche quando l’insorgenza della malattia si verifica a distanza di tempo dalla data della vaccinazione. Una revisione della letteratura scientifica indipendente (libera da conflitti d’interesse) mostra come vedremo, che ci sono numerosi dati che indicano come i vaccini possono essere alla base di numerose patologie croniche immunomediate e autoimmuni. In particolare: l’encefalomielite acuta diffusa, l’autismo, la sclerosi multipla, la sindrome di Guillain-Barre, endocrinopatie, la miofascite macrofagica, il lupus eritematoso sistemico, l’artrite reumatoide, le miopatie infiammatorie, la vasculite, la trombocitopenia, la sindrome da anti fosfolipidi e la sindrome della morte in culla o sudden infant death syndrome (SIDIS).

Predisposizioni delle patologie immunomediate innescate da vaccinazioni

Il medico israeliano e ricercatore Yehuda Shoenfeld ha trascorso più di tre decenni nello studio del sistema immunitario umano ed ha scritto oltre 25 libri e innumerevoli pubblicazioni su prestigiose riviste scientifiche sull’argomento dell’autoimmunità. Molti di questi lavori hanno messo a fuoco la relazione vaccini – malattie autoimmuni, ponendo l’attenzione su alcuni ingredienti dei vaccini, tra cui l’alluminio, come contributo significativo alla crescente epidemia globale di malattie autoimmuni. Alla luce dei numerosi lavori pubblicati dal Dott. Yehuda Shoenfeld nel Dicembre 2015 nel Testo Unico “Vaccines & Autoimmunity”, viene confermata la responsabilità di numerosi vaccini per uso pediatrico e adulto nello scatenare, anche dopo anni dall’inoculo, numerose patologie autoimmuni. Gli autori pur sostenendo la validità delle vaccinazioni, avvertono i medici e i clinici di tutto il mondo che il rischio esiste con conseguenze anche gravi fino al decesso (vedi SIDIS). Un lavoro precedente di Soriano, Nesher e dello stesso Shoenfeld uscito nel 2014 ed altre pubblicazioni precedenti avevano già riportato numerose osservazioni su questa strettissima correlazione indicando alcune categorie di persone che sono più a rischio di autoimmunità indotta dal vaccino e in particolare soggetti che presentano:

  • Fenomeni autoimmuni post-vaccinazione
  • Storia clinica di autoimmunità
  • Storia di reazioni allergiche
  • Storia familiare di malattie autoimmuni
  • Portatori asintomatici di autoanticorpi
  • Portatori di determinati profili genetici es. HLA-DR 2, 3, 4, 5, o mutazioni MTHFR [1,2, 6-10].

Una recente recensione di Maria Vadalà su EPMA Journal, tratta sui possibili meccanismi sottostanti alle reazioni autoimmune dopo le vaccinazioni e riesamina i casi di malattie autoimmuni che sono state correlate con la vaccinazione. Il mimetismo molecolare e l’attivazione bystander (attivazione di cellule T autoreattive, presenti nel tessuto interessato) sono riportate come possibili meccanismi con i quali i vaccini possono causare reazioni autoimmuni. Gli individui che potrebbero essere suscettibili di sviluppare queste reazioni risulterebbero non solo quelli con precedenti fenomeni post-vaccinazione e con allergie, ma anche i soggetti che sono predisposti a sviluppare malattie autoimmuni, come ad esempio quelli con una storia familiare di autoimmunità o con noti Autoanticorpi, e gli individui predisposti geneticamente [11,12].

Neuro-immuno-tossicità generale dei vaccini

La dr.sa Lucija Tomljenovic  è titolare di un dottorato di ricerca in biochimica e ricercatore presso la Facoltà di Medicina dell’Università della Columbia Britannica di Vancouver, BC, Canada. La sua ricerca si concentra sulla neuro-immuno tossicità dei vaccini. In particolare, Tomljenovic indaga i meccanismi con i quali i vaccini e i loro ingredienti possono indurre una malattia neurologica e autoimmune, con particolare attenzione all’autismo e alle relative anomalie neurologiche dello sviluppo. Inoltre lavora per sviluppare nuovi protocolli basati su biomarker che consentano di determinare se alcuni gravi eventi avversi post vaccinazione siano causalmente legati alle vaccinazioni. Il suo lavoro è stato presentato su numerose riviste mediche di alto livello. In base ai risultati delle sue ricerche la Dr.ssa Tomljenovic ha concentrato la sua attenzione su note neurotossine che entrano nella composizione dei vaccini (mercurio, alluminio, formaldeide), potenti additivi in grado di sovrastimolare il sistema immunitario, nonché vari composti antigenici[13,14]  anche se tutte in quantità relativamente contenute, in grado di indurre sia disturbi autoimmuni che neuromuscolari. Prove sperimentali, infatti, dimostrano che alcuni di questi componenti come mercurio ma soprattutto alluminio possono causare danni neurologici a lungo termine nei modelli animali, quando somministrati individualmente a concentrazioni equivalenti a quelle vaccinali [15-22]. Che l’alluminio possieda una neurotossicità è un fatto conosciuto da oltre 100 anni e, in questo contesto, sta diventando chiaro a un certo numero di ricercatori che il suo uso come controllo con placebo per scagionare i vaccini dalla capacità di indurre danni, è scientificamente insostenibile [23-25].

Iperstimolazione del sistema immunitario

Inoltre, i vaccini contengono una serie di sostanze tossiche conosciute, che possono iperstimolare il sistema immunitario (mercurio, alluminio, polisorbato 80, rosso fenolo, fenossietanolo, formaldeide, MSG, vari antimicrobici, componenti cellulari di tessuti di scimmia, vitello, cellule e tessuti di feti abortiti, contaminanti come DNA ricombinante, agenti patogeni infettivi, elementi biologici estranei, nanoparticelle ecc). E’ stato dimostrato che la sovra-stimolazione del sistema immunitario dell’ospite mediante ripetuta immunizzazione con antigeni e /o adiuvanti immunitari porta alla autoimmunità anche negli animali geneticamente non suscettibili. In particolare, la somministrazione simultanea di due o tre adiuvanti immunitari può superare la resistenza genetica all’autoimmunità [26,27]. Eppure, a dispetto di queste osservazioni, secondo l’attuale schema di vaccinazione degli Stati Uniti nella fascia d’età dei bambini dai 4 ai 6 anni, vengono somministrati complessivamente 126 composti antigenici con elevate quantità di adiuvanti soprattutto alluminio [13] e la sitazione da noi in Italia non è da meno. Data la scarsità di prove di sicurezza del programma combinato pediatrico e il fatto che la somministrazione di solo pochi vaccini negli adulti umani può portare a disfunzioni cerebrali e ad una varietà di condizioni autoimmuni [28-32], le preoccupazioni circa la sicurezza complessiva dei programmi di vaccinazione infantile attualmente in corso sono scientificamente plausibili e ciò richiede pertanto una urgente considerazione [13]. In fine viene evidenziato che l’inadeguatezza metodologica degli studi esistenti sulla sicurezza vaccinale rappresenta un elemento di confusione che genera opposizioni nella comunità scientifica ad accettare l’effettiva correlazione tra gravi disturbi neurologici e vaccinazioni [24].

Danno mitocondriale

E’ stato dimostrato che moltei patologie neurodegenerative  presentano mutazioni del DNA mitocondriale: Autismo, Disturbi dello Spettro Autistico,  Sindrome da stanchezza cronica, la schizofrenia, la malattia bipolare, la malattia di Alzheimer, il morbo di Parkinson, l’atassia, l’epilessia, l’emicrania, l’attacco ischemico transitorio, l’ictus, la fibromialgia, il dolore neuropatico, oltre che disturbi metabolici, cardiomiopatia, malattia coronarica, retinite pigmentosa, diabete, epatite C e cirrosi biliare primitiva. Recentemente è stato rilevato che molte reazioni avverse a farmaci presentano un danno mitocondriale  [33]. I farmaci imputati maggiormente sono stati: farmaci psicotropi le statine, gli analgesici come il paracetamolo, e molti altri. Per quanto riguarda i vaccini risulta che l’Alluminio altera il citoscheletro e il metabolismo mitocondriale degli astrociti umani [34]. oltre che di rendere la produzione di adenosina trifosfato (ATP) inefficace. Questi dati rivelano un legame tra alterazione del metabolismo dell’ATP e disfunzione degli astrociti e aggiungono informazioni sulla patogenesi delle malattie neurologiche indotte da alluminio. Anche la tossicologia del Thimerosal è stata studiata in riferimento alla funzione mitocondriale e la produzione di radicali liberi negli astrociti umani normali. Infatti risultata che il mercurio metilico inibisce la  respirazione mitocondriale e aumenta la formazione di superossido, perossido di idrogeno, e di radicali ossidrile. Il Thimerosal attualmente è ufficialmente assente dai vaccini pediatrici ma una piccola parte di esso è sempre presente come residuo dei processi di preparazione. Essendo dotato della capacità di agire a bassissime concentrazioni, è tuttora sul banco di accusa come fattore attivo in questi processi patogenetici (Fenton/Haber-Weiss) [35-38].

Autismo, Disturbi dello Spettro Autistico (DSA) e vaccini

I disturbi dello spettro dell’autismo (DSA) o disturbi pervasivi dello sviluppo (PDD) sono gravi disturbi multisistemici dello sviluppo e rappresentano una preoccupazione urgente per la salute pubblica globale. Compromessione della funzione cerebrale e alterazioni neuroimmunologiche sono aspetti caratteristici del DSA. Tipicamente si registra una regressione dello sviluppo psichico-motorio caratterizzata da una perdita di capacità e abilità precedentemente acquisite. Le disfunzioni della socialità e della comunicazione, i comportamenti ripetitivi e schemi motori stereotipati caratterizzano i DSA. Sul piano immunologico un crescente volume di letteratura scientifica mostra che le anomalie neuroimmunologiche (vale a dire profili di citochine anomali, neuroinfiammazione e presenza di autoanticorpi contro le proteine del cervello) si rilevano correntemente nei pazienti affetti da DSA e possono contribuire alla diversità dei fenotipi DSA. L’autismo insieme alle altre entità nosologiche che appartengono al gruppo dei DSA, è in aumento drammatico dall’epoca della sua prima descrizione fatta da Leo Kanner nel 1943. La prima stima riportò che la malattia si verificava in 4-5 per 10.000 bambini, l’incidenza dell’autismo è ora 1 su 110 negli Stati Uniti Stati e 1 su 64 nel Regno Unito, con incidenze simili in tutto il mondo. L’analisi dei dati rilevanti dimostra che il numero di vaccinazioni raccomandate prima dell’inserimento scolastico negli Stati Uniti è aumentato da 10 negli anni ’70 a 32 nel 2010 (18 dei quali contengono adiuvanti Alluminio). Durante questo stesso periodo, la prevalenza dei DSA negli USA è aumentata fino al 2000%. Sebbene sia assodato che ci sia una predisposizione genetica a sviluppare l’autismo, i ricercatori sospettano che siano necessari uno o più trigger ambientali per l’insorgenza della malattia. Ed uno di questi trigger potrebbe essere proprio la batteria delle vaccinazioni ricevute dai minori. Ricercando informazioni dal 1943 nelle banche dati PubMed e Ovid Medline, Ratajczak HV nel 2011 riassume i risultati che correlano la tempistica dei cambiamenti nell’incidenza con i cambiamenti ambientali. L’autismo potrebbe derivare da più di una causa, con diverse manifestazioni in individui diversi che condividono sintomi comuni. Le cause documentate dell’autismo includono mutazioni e /o delezioni genetiche, infezioni virali ed encefalite post vaccinica. Pertanto, l’autismo è il risultato di difetti genetici e/o neuro-flogosi. L’infiammazione può essere causata da una placenta difettosa, da una barriera emato-encefalica immatura, dalla risposta immunitaria materna ad un’infezione durante la gravidanza, dalla nascita prematura, da un’encefalite post natale o da un evento tossico [39].

Utilizzando l’analisi della regressione e il controllo di altri fattori come il reddito familiare e l’etnia, è stato determinato il rapporto tra la percentuale di bambini di 2 anni che hanno ricevuto i vaccini raccomandati per l’età e la prevalenza di autismo o di disturbo del linguaggio (DL) in ogni Stato statunitense dal 2001 e 2007. È stata trovata una relazione positiva e statisticamente significativa tra la percentuale di bambini vaccinati e la prevalenza di autismo o DL: maggiore è la percentuale di bambini che ricevono vaccinazioni raccomandate, maggiore è stata la prevalenza di autismo o DL. Un aumento dell’1% della vaccinazione è stato associato ad altri 680 bambini con autismo o DL. I risultati suggeriscono che anche se il mercurio è stato rimosso da molti vaccini, altri fattori possono collegare i vaccini all’autismo [40]. Un recente studio condotto su un campione di 666 bambini, di cui 261 (39%) vaccinati, ha confrontato bambini vaccinati e non vaccinati su una vasta gamma di condizioni di salute e valutato l’associazione tra vaccinazione e disturbi dello sviluppo neurologico. Si è ottenuto che i bambini vaccinati erano stati meno affetti da varicella e pertosse, ma maggiormente da polmonite, otite media, allergie e disturbi dello sviluppo neurologico (NDD) comprendente Disturbo da Iperattività, Deficit di Attenzione (ADHD),DSA e Difficoltà di Apprendimento (DA). In conclusione, i bambini vaccinati sono stati trovati ad avere un tasso più elevato di allergie e NDD rispetto ai bambini non vaccinati. Mentre la vaccinazione è rimasta significativamente associata con NDD dopo il controllo di altri fattori [41]. Rilevante sembra anche l’epoca di vaccinazione nella genesi dei DSA. Nel 2004 il Control Diseases Center (CDC) (Centro per la prevenzione e il controllo delle malattie USA) ha pubblicato un documento in cui si afferma che non esiste alcun legame tra l’età in cui il bambino è vaccinato per MMR e il rischio di una diagnosi di autismo nei bambini vaccinati. Uno degli autori, William Thompson, ha ora rivelato che informazioni statisticamente significative sono state deliberatamente omesse dal documento. Thompson ha riferito prima al dottor S Hooker, un ricercatore sull’autismo, sulla manipolazione dei dati. Hooker ha analizzato nuovamente i dati grezzi dallo studio CDC e ha scoperto che il rischio di autismo tra i bambini afro-americani vaccinati prima dell’età di 2 anni era del 340% di quelli vaccinati in seguito [42]. La vaccinazione contro l’epatite B è stata raccomandata per i neonati Usa nel 1991; Tuttavia, i risultati della sicurezza sono confusi. È stata determinata l’associazione tra vaccinazione per l’epatite B dei neonati maschi e la relazione parentale della diagnosi di autismo. Questo studio trasversale ha utilizzato campioni di probabilità ponderati ottenuti dai dati del National Health Interview Survey 1997-2002. Lo stato di vaccinazione è stato determinato dal record di vaccinazione. La regressione logistica è stata utilizzata per stimare le probabilità di diagnosi dell’autismo associata alla vaccinazione neonatale di epatite B nei bambini di età 3-17 anni, nati prima del 1999, adeguati per la razza, l’istruzione materna e la famiglia dei due genitori. I ragazzi vaccinati come i neonati avevano tre volte maggiori probabilità di diagnosi di autismo rispetto ai ragazzi mai vaccinati o vaccinati dopo il primo mese di vita. I ragazzi bianchi non ispanici avevano una minore probabilità del 64% di avere diagnosi di autismo nei confronti dei ragazzi non bianchi. I risultati suggeriscono che i neonati maschi Usa vaccinati con il vaccino contro l’epatite B prima del 1999 (dalle registrazioni di vaccinazione) avevano un rischio maggiore triplo per la della diagnosi di autismo rispetto ai ragazzi non vaccinati come i neonati vaccinati durante lo stesso periodo di tempo. I ragazzi non bianchi presentavano un rischio maggiore [43].

Vaccini coniugati

Nel 1988 negli Stati Uniti è stato introdotto il primo vaccino coniugato contro i batteri capsulari Haemophilus influenzae tipo b (Hib) per i bambini fino a 5 anni d’età. Dalla sua introduzione negli Stati Uniti, questo vaccino è stato approvato in molti paesi più sviluppati, tra cui Danimarca e Israele nel 1993 e nel 1994. Notevoli incrementi nella prevalenza dei disordini dello spettro autistico (ASD) sono stati registrati tra i bambini negli Stati Uniti a partire dalle coorte di nascita alla fine degli anni ’80 e in Danimarca e in Israele, a partire da circa 4-5 anni dopo. Sebbene questi aumenti possano in parte riflettere bias di accertamento, un trigger esogeno potrebbe spiegare una parte significativa degli aumenti riportati negli ASD, in una recensione su Med Hypotheses del 2011 Brian J. Richmand presenta una nuova ipotesi sulla relazione tra aumento dell’autismo e dei disturbi dello spettro autistico (ASD) e l’introduzione di vaccini coniugati ai carboidrati capsulari batterici. La proposta si basa su linee di prova parallele, epidemiologiche e biologiche. In sintesi si ipotizza che l’introduzione del vaccino coniugato Hib negli Stati Uniti nel 1988 e la sua successiva introduzione in Danimarca e in Israele potrebbero spiegare una parte sostanziale degli incrementi iniziali di DSA in quei paesi. La continuazione della tendenza verso un aumento dei tassi di DSA potrebbe essere ulteriormente spiegata da un aumento del consumo del vaccino, una modifica dell’età di vaccinazione consigliata da 15 a 2 mesi negli Stati Uniti nel 1990 , aumentata immunogenicità del vaccino attraverso cambiamenti nel suo vettore proteina e la successiva introduzione del vaccino coniugato per Streptococcus pneumoniae. Sul piano biologico i vaccini coniugati, modificano fondamentalmente il modo in cui i sistemi immunitari dei neonati e dei bambini piccoli funzionano deviando le loro risposte immunitarie da uno stato di ipo-reattività a una robusta risposta mediata da cellule B verso gli antigeni carboidratici. Questo fisiologico periodo di ipo-risposta agli antigeni carboidratici coincide con il processo di sviluppo intensivo della mielina nei neonati e nei bambini piccoli e i vaccini coniugati potrebbero aver interrotto queste forze evolutive che favoriscono lo sviluppo cerebrale precoce. Si conclude che sebbene i vaccini coniugati siano stati estremamente efficaci nella protezione dei neonati e dei bambini dai significativi rischi di morbilità e mortalità causati da Hib e S. pneumoniae, i potenziali effetti di questi vaccini sullo sviluppo neurologico meritano un esame approfondito. [44-47].

Inadeguatezza degli studi di controllo

Per quanto riguarda gli studi che smentirebbero il legame tra autismo e vaccini, va sottolineato che una volta che questi studi vengono sottoposti ad un adeguato controllo degli esperti, le “prove” contro il legame vengono a mancare. Nel riesame della pubblicazione sul vaccino anti morbillo-parotite-rosolia (MMR) (139 studi), il rispettivo gruppo di controllo Cochrane Collaboration ha concluso che “La progettazione e la segnalazione dei risultati sulla sicurezza negli studi sul vaccino MMR sia pre- che post-marketing sono in gran parte inadeguate [48]. Inoltre, nessuno dei 31 studi inclusi nella revisione è conforme ai criteri metodologici di Cochrane Collaboration. Più precisamente, riferendosi allo studio Fombonne e Chakrabarti del 2001 [49], ampiamente considerato dalle autorità sanitarie mediche come più persuasivo nel contestare il legame tra il vaccino MMR e l’autismo, la Cochrane Collaboration ha commentato quanto segue: “Il numero e il possibile impatto del bias in questo studio erano così alti che l’interpretazione dei risultati non è possibile “[48]. La revisione di Cochrane sulla sicurezza del MMR ha concluso che sebbene non si presume alcun legame tra la vaccinazione MMR e l’autismo e la malattia di Crohn, come indicato in precedenza, la maggioranza degli studi inclusi nella valutazione della sicurezza sul vaccino MMR, è metodologicamente inadeguata.

Vaccino MPR, danni neurologici e DSA

Nella segnalazione degli eventi avversi riferiti alla vaccinazione MMR (Morbillo, Parotite e Rosolia) si rilevano danni neurologici, articolari ed ematologici, peraltro possibili complicanze anche della infezione da virus MMR. [52]. Vedi Tabella.  I possibili meccanismi di innesco di queste patologie autoimmuni possono trovare una spiegazione nella composizione di questi vaccini e in particolare: antigeni infettivi, adiuvanti immunitari, conservanti ecc. [53]. Ref.:http://autoimmunityreactions.org/2016/07/20/danni-neurologici-da-vaccino-morbillo-parotite-e-rosolia-mmr/

Gualberto et al. nel 2013 riporta un caso mortale di encalefaite fulminante associata al vaccino contro il morbillo-rosolia (MR) durante una campagna di immunizzazione a San Paolo, in Brasile. L’encefalite confermata da analisi istopatologica è risultata positiva per il virus della rosolia tramite analisi immunoistochimica e PCR su tessuto cerebrale. Il virus isolato anche dal liquido cerebrospinale (CSF) e da altri campioni clinici ha mostrato identica sequenza genica del ceppo vaccinale RA 27/3, suggerendo un legame causale [52]. Manzotti et al descrivono una paralisi parziale oculomotoria ricorrente associata a sintomi sistemici dopo la vaccinazione MMR in un bambino sano di 20 mesi. La paralisi oculomotoria non è regredita completamente durante il trattamento seguito [53]. Theresa A. Deisher, Ph.D. et al nel 2015 hanno pubblicato importanti dati epidemiologici a favore della correlazione tra vaccino MMR e autismo. I dati di prevalenza pubblicati mostrano che la copertura vaccinale MMR per la Norvegia, la Svezia e il Regno Unito scese al di sotto del 90% dopo la pubblicazione del Dr. Wakefield del 1998 che per primo lanciò l’allarme per questa correlazione (effetto “allarme Wakefield “)[54]. Tale pubblicazione fu poi rinnegata in quanto l’autore fu accusato di manipolazione dei dati. Nel 2001 il Comitato di revisione per la sicurezza dell’immunizzazione degli USA in un’approfondita relazione conclude che le prove rilevate a livello di popolazione erano a favore del rifiuto di una relazione causale, tra il vaccino MMR e l’ASD, pur non escludendo la possibilità che il vaccino MMR potesse contribuire alla patogenesi del ASD in un piccolo numero di bambini. Il comitato raccomandava comunque di prestare attenzione a questa questione e di non modificare al momento le politiche vaccinali di questo vaccino [55]. Dopo il 2001 la copertura media MMR ha cominciato a risalire lentamente, fino al raggiungimento di oltre il 90% entro il 2004. Durante lo stesso periodo, la prevalenza media del DSA nel Regno Unito, Norvegia e Svezia è diminuita sostanzialmente dopo l’anno di nascita 1998 in corrispondenza del calo della copertura vaccinale e rispettivamente aumentata gradualmente dopo l’anno di nascita 2001 in corrispondenza del reincremento della stessa. In questo modo, è stato fatto notare, il cosidetto “allarme Wakefield” ha creato un esperimento naturale che dimostra una relazione causale tra vaccini prodotti su cellule fetali umane e prevalenza di DSA (disturbo dello spettro autistico)[54,54b].

Contaminazioni di DNA umano

Lo stessa pubblicazione ed altre riportano i risultati di indagini molecolari volti a valutare il contenuto di frammenti di DNA umano contaminante nei vaccini MMR prodotti su linee cellulari fetali umane. I vaccini che sono stati coltivati o fabbricati utilizzando la linea cellulare fetale WI-38 come Meruvax®II, MMR®II e Varivax® sono contaminati con detriti cellulari fetali, frammenti di DNA fetale e frammenti di retrovirus umano endogeno HERVK. I residui di DNA in Meruvax®II sono circa 215 paia di basi in lunghezza. La dimensione del contenuto di DNA residuo in Havrix® non era misurabile. I livelli di ssDNA e dsDNA in Meruvax®II e Havrix®, sono risultati significativamente superiori al limite suggerito dalla FDA . Questi studi riportano tassi di incorporazione genomica da 0,2 a 0,6% nel genoma ricevente a 24 – 48 ore dopo l’aggiunta di frammenti di DNA di circa 350 paia di base di lunghezza al supporto di coltura di cellule U937 o NCCIT dimostrando che il DNA esogeno ha sostituito fino all’1% dell’intero genoma entro 30 minuti. L’assorbimento del DNA era spontaneo e non richiedeva la permeabilizzazione o la transfezione cellulare. Gli stimoli infiammatori (LPS) hanno potuto migliorare l’internalizzazione, indicando l’importanza della salute generale del bambino al momento della vaccinazione e degli effetti proinfiammatori degli adiuvanti vaccinali per la suscettibilità ad internalizzare i frammenti iniettati fetali e retrovirali. Più significativamente, anche piccoli frammenti di DNA sono stati dimostrati integrarsi nel genoma in modo efficace in vivo. L’analisi genomica riportata in questi documenti indica che esistono regioni nel genotipo in cui si potrebbero verificare mutazioni che potrebbero causare ASD[54-56]. Il genoma umano contiene naturalmente regioni suscettibili di formazione di rottura a doppio filamento e mutagenesi di inserzione del DNA, regioni particolarmente concentrate negli esoni di geni che sono stati dimostrati essere causali o associati al fenotipo ASD. Inoltre recenti evidenze hanno dimostrato che i trascritti endogeni umani retrovirali sono elevati nei cervelli di pazienti con schizofrenia o disturbo bipolare, [57,58] in leucociti mononucleati del sangue periferico di pazienti con spettro dell’autismo [59], nonché associati a varie malattie autoimmuni. [60-62] In conclusione si suggerisce che i detriti cellulari fetali contaminanti e frammenti di DNA nonché i frammenti retrovirali HERVK possano portare a mutagenesi inserzionali e/o reazioni autoimmuni nei bambini [54]. Si può ipotizzare che le mutazioni di geni neuronali possono alterare la funzionalità cerebrale di per se o indirettamente alterando la sequenza aminoacidica di antigeni tissutali di superficie inducendo per questo autoimmunità.

Stimolazione antigenica e mimetismo molecolare

Altri studi immuno-patogenetici sull’autismo (Singh VK et al 2001-2003) focalizziano l’attenzione sui bambini autistici e ne studiamo le relazioni con la sierologia anticorpale anti morbillo/vaccino col risultato di definire una circoscritta categoria di bambini i quali manifestano una reazione immunopatologica al virus/vaccino del morbillo, tale da determinare autismo autoimmune. La ricerca scientifica attuale dai laboratori di tutto il mondo ha dimostrato che l’autoimmunità è il fulcro del problema in una grande maggioranza di persone affette da autismo / DSA. L’espressione fenotipica di DSA è il riflesso dell’esistenza di soggetti con sierologia morbillo/MMR iperimmune, regolazione immunitaria difettosa, squilibrio funzionale dei linfociti T e delle cellule NK e autoanticorpi specifici del cervello con MBP come autoantigene primario. Inoltre questi risultati ci spingono a supporre che altri virus e o vaccini potrebbero dar conto di altri gruppi di soggetti affetti da autismo, sin ora ancora privi di una diagnosi eziopatogenetica [63-68]. Questa tesi è supportata dai dati scientifici che hanno riportato una correlazione tra autismo e determinati allelici HLA. Infatti la determinazione nei bambini degli alleli HLA: DRB1*11 e gli alleli HLA-B*13:02, HLA-B*38:02 B*44:03 e HLA-B*56:01 potrebbe identificare soggetti a rischio prima che si sviluppi la malattia. Questi dati spiegherebbero anche perché solo pochi soggetti vaccinati andrebbero incontro all’autismo. Infatti solo i soggetti HLA geneticamente predisposti svilupperebbero una reazione immunomediata auto lesiva verso epitopi neurologici in grado di determinare la malattia. D’altra parte non tutti i soggetti affetti avrebbero come causa il vaccino del morbillo, in quanto soggetti HLA predisposti potrebbero sviluppare la malattia a causa di altri fattori innescanti microbici/vaccinici [69-73].

Alluminio, metalli pesanti DSA e vaccini

E’ stato indicato da numerosi studi che anomalie genetiche derivanti dall’eccessivo uso di vaccini sarebbero alla base dei disturbi dello spettro autistico, come causa di alterazioni delle funzioni del sistema nervoso autonomo. Queste anomalie in parte causerebbero un deficit del sistema escretorio che normalmente permette l’eliminazione dei metalli pesanti, con conseguente accumulo di questi ultimi e manifestazioni neurotossiche. L’articolo pubblicato da Graham E. Ewing su Am J Med Sci nel 2009, conclude che la disfunzione sensoriale e il deficit sistemico, manifestati come autismo, sono l’inevitabile conseguenza derivante dalle alterazioni del DNA conseguenti all’utilizzo dei vaccini[74]. Ci sono oltre 165 studi che pongono l’attenzione sul thimerosal, un composto a base di mercurio organico (Hg), utilizzato come conservante in molti vaccini infantili, e ne ha rivelato la pericolosità. Di questi, 16 sono stati condotti per esaminare in modo specifico gli effetti del Thimerosal sui neonati umani o su bambini con danni gravi fino al decesso: avvelenamento; reazione allergica; acrodinia; malformazioni; reazione autoimmune; sindrome di Well; ritardo dello sviluppo; e disturbi dello sviluppo neurologico, tra cui tics, ritardo del linguaggio, disordine del deficit di attenzione e autismo. Al contrario, i centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie affermano che Thimerosal è sicuro e non c’è “nessuna relazione tra i vaccini contenenti Thimerosal e i tassi di autismo nei bambini”. Ciò è sconcertante perché, in uno studio condotto direttamente dagli epidemiologi del Center for Disease Control and Prevention (CDC) USA, è stato riscontrato un aumento di 7,6 volte l’autismo dall’esposizione a Thimerosal durante l’infanzia. L’atteggiamento attuale di CDC è che il Thimerosal è sicuro e che non esiste rapporto tra Thimerosal e autismo si basa su sei studi epidemiologici specifici pubblicati e sponsorizzati dal CDC. In questa revisione vengono esaminate queste sei pubblicazioni ed evidenziati i possibili motivi per cui i loro risultati pubblicati sono così diversi dai risultati delle indagini di più gruppi indipendenti di ricerca negli ultimi 75 anni [75-86].

Alluminio

L’alluminio (Al), utilizzato come principale adiuvante vaccinico, è una dimostrata neurotossina e un forte stimolatore immunitario. Nel valutare la tossicità di questo adiuvante nei bambini occorre prendere in considerazione che per la loro fisiologia essi sono molto più vulnerabili agli insulti tossici rispetto agli adulti e che se l’esposizione ad Al da pochi vaccini può portare a compromissione cognitiva e autoimmunità negli adulti, ancorpiù i programmi di pediatria attuali, contenenti spesso 18 vaccini con adiuvanti a base di Al, potranno determinare danni di questo genere. Applicando i criteri di Hill per stabilire la causalità tra l’esposizione e il risultato Tomljenovic L. et Al. hanno esaminato se l’esposizione ad Al di origine vaccinale possa contribuire all’aumento della prevalenza DSA nel mondo occidentale. I risultati mostrano che: (i) i bambini provenienti dai paesi con più alta prevalenza di DSA sembrano avere la più alta esposizione a Al da vaccini; (ii) l’aumento dell’esposizione agli adiuvanti di Al è correlato significativamente con l’aumento della prevalenza DSA osservato negli ultimi due decenni negli Stati Uniti (Pearson r = 0,92, p <0,0001); e (iii) esiste una correlazione significativa tra le quantità di Al somministrato ai bambini prescolari e la prevalenza attuale di DSA in sette paesi occidentali, in particolare a 3-4 mesi di età (Pearson r = 0,89-0,94, p = 0,0018-0,0248). L’applicazione dei criteri di Hill a questi dati indica che la correlazione tra Al dei vaccini e DSA può essere causale. Poiché i bambini rappresentano una frazione della popolazione più a rischio di complicanze dopo l’esposizione ad Al, sembra giustificata una più rigorosa valutazione della sicurezza dell’Alluminio utilizzato come adiuvante nei vaccini. Un’altra pubblicazione risultato di un’analisi computazionale sui patterns linguistici condotta sul database del VAERS (Vaccine Adverse Events Reporting System) integrata da una revisione della letteratura medica ha fornito una forte evidenza a sostegno di un legame tra l’autismo e l’alluminio nei vaccini. Come ulteriore supporto una revisione della letteratura mostra la tossicità dell’alluminio sulla fisiologia umana. Le citazioni dell’autismo nei VAERS sono aumentate costantemente, alla fine del secolo scorso, nel corso di un periodo in cui il mercurio è stato dismesso dai vaccini mentre l’impiego dell’ alluminio come adiuvante diventava sempre più importante. Utilizzando le tecniche standard dei rapporti di verosimiglianza, sono stati identificati diversi segni e sintomi che sono significativamente più frequenti nei rapporti di eventi avversi da vaccino dopo il 2000, tra cui infiammazioni subcutane, convulsioni, depressione, stanchezza, dolore, decessi, che sono anche significativamente associati alla somministrazione di vaccini contenenti alluminio [87-89].

Metalli pesanti e nanoparticelle

Uno studio ha indagato se i livelli ematici di mercurio, arsenico, cadmio e piombo dei bambini con DSA differiscono significativamente da quelli di controlli adattati per età e sesso. Sono stati reclutati 180 bambini con DSA e 184 controlli sani. I dati hanno mostrato che i bambini con DSA avevano livelli significativi (p <0,001) di mercurio e arsenico e un livello inferiore di cadmio. I livelli di piombo non differivano significativamente tra i gruppi. I risultati di questo studio sono coerenti con numerosi studi precedenti, sostenendo un ruolo importante dell’esposizione a metalli pesanti, in particolare il mercurio e l’arsenico, nell’etiologia della DSA[90]. In una ricerca indipendente sui vaccini più utilizzati, condotta da A. M. Gatti e S. Montanari è stato applicato un metodo di indagine di elettro-microscopia per lo studio dei vaccini, finalizzato alla verifica della presenza di contaminanti solidi. I risultati di questa ricerca hanno mostrato la presenza di micro e nanoparticelle di Alluminio, silicio, magnesio, titanio, Ferro, Cromo, Rame, Nickel,Tungsteno, Oro, Zinco, Platino, Argento, Piombo, Zirconio, Hafnio, Stronzio, Antimonio, Bismuto, Cerium, Silicio e Calcio e altri minerali. Gli autori dichiarano: “I risultati di questa nuova inchiesta mostrano la presenza di micro e nanoparticelle costituite da elementi inorganici nei campioni di vaccini che non sono dichiarati tra i componenti e la cui presenza è per ora inspiegabile. Una parte considerevole di tali contaminanti particolati è già stata verificata in altre matrici e riportata in letteratura come non biodegradabile e non biocompatibile”[91].

Mutazioni MTHFR, paracetamolo, DSA e Vaccini

Premettiamo che gran parte dei bambini con diagnosi di autismo si sono rivelati particolarmente vulnerabili ai metalli tossici come l’alluminio e il mercurio a causa di insufficienti livelli sierici di colesterolo solfato, vit D e glutatione. Recenti studi hanno mostrato che i geni coinvolti nella via metabolica folato/omocisteina possono essere fattori di rischio per i bambini autistici. Il 98% dei bambini con DSA ha una mutazione genetica MTHFR in particolare sono risultate significative le mutazioni C677T e A66G mentre il polimorfismo A1298C è stato associato a ridotto rischio di DSA.  Le mutazioni MTHFR limitano l’efficienza del ciclo di metilazione fino al 90% determinando quasi sempre bassi livelli di glutatione, e conseguente suscettibilità allo stress ossidativo. A causa di insufficiente solfato e glutatione nel siero indotta da queste mutazioni, i  bambini con diagnosi di autismo sono particolarmente vulnerabili a metalli tossici come l’alluminio e il mercurio e più vulnerabili alle malattie e alle infezioni. Inoltre il ciclo di metilazione è legato direttamente alla sintesi di serotonina e dopamina con gravi conseguenze sulla chimica neuronale fino a disturbi del tono dell’umore e disfunzione cognitiva [92-101]. I polimorfismi genetici nei geni che esprimono un enzima precedentemente associato a reazioni avverse ad una varietà di agenti farmacologici (MTHFR) e un fattore di trascrizione immunologico (IRF1) sono stati associati con eventi avversi dopo la vaccinazione contro il vaiolo in 2 campioni di studio indipendenti [102].  È stata inoltre osservata una forte correlazione tra l’autismo e il vaccino MMR (Morbillo, Malattia, Rubella), in bambini a cui è sato somministrato paracetamolo per controllare la febbre, farmaco che riduce fortemente il tasso di glutatione endogeno. L’uso di paracetatamolo dopo la vaccinazione da morbillo-parotite-rubella è stato significativamente associato con un disturbo autistico quando si considerano i bambini di 5 anni o meno, dopo aver limitato i casi a bambini con regressione nello sviluppo, e considerando solo i bambini che avevano sequela post-vaccinazione, regolandosi per età, sesso, etnia materna e la presenza di malattie concorrenti con vaccinazione contro MMR [103].

Patologie Autoimmuni demielinizzanti e vaccino HBV

Il mimetismo molecolare tra epitopi HbsAg del vaccino HBV e la struttura mielinica del sistema nervoso, nonchè la tossicità dell’adiuvante alluminio sono stati chiamati in causa da numerosi lavori di ricerca come fattori determinanti un potenziale legame tra vaccino HBV e sviluppo di patologie autoimmuni demielinizzanti (Perricone e Shoenfeld, 2013)[104]. L’encefalomielite acuta diffusa (ADEM) è una malattia demielinizzante infiammatoria del sistema nervoso centrale, di solito considerata una malattia monofasica. ADEM forma una delle diverse categorie di disturbi demielinizzati primari infiammatori del sistema nervoso centrale, tra cui la sclerosi multipla (MS), la neuropatia ottica, la mielite trasversa acuta e la neuromielite ottica (malattia di Devic). L’encefalomielite post-infettiva e post-immunizzazione costituisce circa tre quarti dei casi in cui l’insorgenza di una malattia neurologica è associata cronologicamente ad un evento febbrile. L’ADEM  post-vaccinazione  è stata associata a diversi vaccini come la rabbia, la polio-tetano -difterica, il vaiolo, il morbillo, la parotite, la rosolia, l’encefalite giapponese, la pertosse, l’influenza, l’epatite B e il vaccino per l’influenza suina. Inoltre viene descritto il caso di un paziente che presenta neuropatia ottica bilaterale entro 3 settimane dalla vaccinazione dell’influenza seguita da un inizio ritardato di ADEM 3 mesi dopo la vaccinazione [105]. I disturbi neuromuscolari, compresa la Sclerosi Multipla, costituiscono il più grande gruppo di condizioni autoimmuni a cui è stato collegato il vaccino HBV [106-108]. Lo studio di Geier e Geier del 2004 che esamina i dati riportati nel sistema di segnalazione di reazione avversa delle vaccinazioni (VAERS) e su PubMed ha rilevato diversi casi di disturbi neuromuscolari autoimmuni dopo il vaccino HBV, inclusi 130 casi di mielite, 100 di neurite ottica, 101 di Sindrome di Guillain Barrè (GBS) e 183 di SM oltre che diversi altri casi di malattie autoimmuni non neuromuscolari [109]. Girard M in una sua recensione del 2005 sottolinea che le informazioni sulla sicurezza del vaccino contro l’epatite B (HBV) sono parziali rispetto ai requisiti classici della medicina basata sulle evidenze (EBM), come dimostrato da una documentata selettività nella presentazione o nella pubblicazione di dati clinici o epidemiologici disponibili. Quindi, viene effettuata una revisione dei dati che suggeriscono che HBV è notevole per la frequenza, la gravità e la varietà delle sue complicazioni, alcune probabilmente correlate a un meccanismo di mimetismo molecolare che ha portato a malattie demielinizzanti e altre che riproducono lo spettro di manifestazioni non-epatiche di epatite B naturale. Per essere spiegato questo spettro insolito di tossicità, richiederebbe ulteriori indagini basate sul rilascio completo dei dati disponibili [110]. Uno studio epidemiologico caso controllo è stato condotto per valutare gli eventi avversi autoimmuni gravi riportati in modo prospettico al database del sistema di segnalazione degli eventi avversi (VAERS), in seguito a vaccino HBV, rispetto ad età, sesso e anno vaccinale corrispondente rispetto a soggetti non espositi al vaccino anti HBV e anche rispetto a soggetti vaccinati con vaccino anti-tetano (TCV). Per le condizioni precedentemente individuate a priori da rapporti di caso, gli adulti che hanno ricevuto HBV hanno aumentato significativamente i rapporti di probabilità (OR) per la sclerosi multipla (OR = 5.2, p <0.0003, intervallo di confidenza del 95% (CI) = 1.9-20), neurite ottica (OR = 14, p <0.0002, 95% CI (OR = 2, 3, 3, 3) e per altre patologie autoimmuni come l’alopecia, artrite reumatoide, lupus eritematoso e trombocitopenia rispetto al gruppo TCV [211,112]. Geier e Geier nella loro recensione del 2002 concludono che negli adulti la vaccinazione anti-epatite B è statisticamente correlata all’insorgenza di neuropatia acuta, neurite, mielite, vasculite, trombocitopenia, malattie gastrointestinali, sclerosi multipla e artrite [113,114].

Alluminio

In alcune ricerche, in cui emerge il sospetto che l’Al come adiuvante vaccinico possa indurre patologie neurologiche di tipo demielinizzante, viene suggerito di eliminarne o, quantomeno, di ridurrne la presenza. Vengono evidenziate patologie demielinizzanti quali la sclerosi multipla, come indotte dai vaccini antiepatite di tipo A (HAV) e di tipo B (HBV), nonché dal Ref: http://autoimmunityreactions.org/2016/07/24/alluminio-vaccinale-e-patologie-immuni-demielinizzanti/

vaccino antipapilloma virus (HPV); la Encefalomielite Acuta Disseminata (ADEM) indotta dal vaccino antiepatite di tipo B (HBV), nonché dal vaccino antipapilloma virus (HPV); la Sindrome  di Guillain Barré, indotta dal vaccino antiepatite di tipo B (HBV), nonché dal vaccino antipapilloma virus (HPV); la Mielite Trasversa, indotta dal vaccino antiepatite di tipo B (HBV), nonché dal vaccino Difterite-Pertosse-Tetano; la Neuromielite ottica indotta dai vaccini antiepatite di tipo A (HAV) e di tipo B (HBV), dal vaccino antipapilloma virus (HPV) nonché dal vaccino Difterite-Tetano-Pertosse, dal vaccino antipapilloma virus (HPV) e dal tossoide tetanico, la Leucoencefalite demielinizzante, indotta dal vaccino antiepatite di tipo B (HBV) [115-120]. La maggior parte degli studi che collegano la sclerosi multipla al vaccino HBV descrivono sintomi e segni di demielinizzazione, evidenziati con la risonanza magnetica, di processi che si verificano a distanza di giorni o settimane dopo la vaccinazione (Shoenfeld e Aron-Maor, 2000). Il vaccino ricombinante HBV è stato associato con la sclerosi multipla per la prima volta nel 1991, in un caso di due individui che avevano ricevuto il vaccino HBV ed erano portatori di aplotipi HLA DR2 e B7, dimostrando suscettibilità immuno-genetica alla sclerosi multipla (Herroelen 1991). [121-122b].

Sindrome di Guillain Barre

Nella SGB, i macrofagi attivati aggrediscono le guaine mieliniche dei nervi periferici causando danni alla mielina [124]. I vaccini riportati come associati a SGB sono diversi [125-130]. La prova del rapporto causale con SGB è più forte con il vaccino contro l’influenza suina (H1N1) che è stato utilizzato nel 1976-7. Un aumentato rischio relativo di sviluppare SGB, 6-8 settimane dopo l’iniezione è stato riscontrato nel gruppo vaccinato rispetto al gruppo non vaccinato. Il rischio per SGB era leggermente inferiore a 1 caso di SGB per 100.000 vaccinati, e quindi il programma vaccinale è stato sospeso [131]. Ulteriori studi hanno dimostrato l’associazione tra il vaccino H1N1 e un aumento del rischio relativo per SGB, 6 settimane dopo il vaccino [132]. La fisiopatologia non è chiara, ma si ritiene essere dovuta agli anticorpi antigangliosidi GM1 indotti dal vaccino [133]. Si richiede quindi cautela nei pazienti immunizzati con una storia di SGB. Un aumentato rischio per SGB è stato trovato nei vaccini contro la rabbia. Il vaccino probabilmente includeva proteine neuronali in grado di causare anticorpi cross-reattivi con tessuto nervoso, pertanto è stato sospeso. I vaccini anti-rabbia attuali sono derivati ​​da cellule embrionali di pollo e non sono associate ad un aumento del tasso di SGB [134]. Il vaccino contro il meningococco C MCV4 è destinato ad essere usato tra soggetti di età compresa tra gli 11 ei 55 anni. Il VAERS ha pubblicato un avvertimento di una possibile associazione tra il vaccino coniugato toxoide polisaccharidico di meningococcico (MCV4) e SGB, a causa di 5 casi di SGB dopo il vaccino MCV4 e successivamente 12 altri casi [133]. Sulla base dei rapporti, l’analisi statistica non ha mostrato alcun aumento significativo del tasso di SGB che si è verificato 6 settimane dopo il vaccino MCV4 rispetto alla popolazione non vaccinata. Tuttavia, si raccomanda agli individui con una storia di SGB di non essere vaccinati con MCV4 a meno che non siano in un elevato rischio di infezione da meningococco. In un campione di 1,5 milioni di vaccinazioni somministrate contro meningococcico C coniugato (CMCV e MCV4) in Quebec nel 2001, sono stati individuati 2 casi di SGB 8 settimane dopo il vaccino, un tasso previsto nella popolazione normale sana [135]. Nel giugno 2006 in USA, la FDA ha concesso in licenza il vaccino ricombinante (qHPV) di papilloamavirus umano quadrivalente per l’uso in donne di età compresa tra 9 e 26 anni. In una revisione degli effetti avversi riportati in due anni al VAERS [129], 12 di 42 casi riportati come SGB sono stati confermati, 11 di essi in età da 13 a 30 anni. Otto di questi casi confermati erano nel range di 4-42 giorni dopo la vaccinazione. Il rischio relativo nelle femmine di 9-26 anni vaccinate con vaccino qHPV per SGB è stato considerato basso [136].

Endocrinopatie

L’insorgenza della sindrome ASIA (Autoimmune Sindrome Inducted by Adjuvants) dopo esposizione a diversi tipi di adiuvanti vaccinali è nota già dal 2011 e viene descritta come induzione del sistema immunitario a produrre anticorpi autoreattivi (autoanticorpi). Fino alla data di pubblicazione del textbook  “Vaccines & Autoimmunity” del Dr. Yehuda Shoenfeld et al [137] le condizioni autoimmuni catalogate legati alla sindrome ASIA riguardavano la sclerosi sistemica, il lupus eritematoso sistemico e l’artrite reumatoide. In quegli anni erano stati segnalati dalle cliniche partecipanti allo studio solo pochi casi di tiroidite di Hashimoto / tiroidite subacuta, dopo l’esposizione ai vaccini e in periodo post-operatorio a seguito di impianti di protesi al silicone. Nel recentissimo studio Abdulla et al. 2017[138] sono riassunte le attuali conoscenze sulla sindrome ASIA indotta dagli adiuvanti vaccinali a livello della tiroide, inquadrabili come endocrinopatie. Nella premessa di detto studio viene evidenziato che: Il rischio di contrarre malattie autoimmuni, determinato dal background genetico del paziente, è amplificato nei pazienti con una storia di patologie autoimmuni come il diabete mellito di tipo 1 (DM1). Gli anticorpi tiroidei possono essere identificati in circa il 20-25% dei pazienti con diabete di tipo 1 e, fino al 50% di essi, si evolvono in malattie autoimmuni della tiroide (AITD) [139]. Le malattie autoimmuni della tiroide (endocrinopatie) sono state descritte in molti casi clinici e in serie di casi, presentando manifestazioni autoimmuni della tiroide insieme ad altre condizioni autoimmuni” La presenza di processi patologici nelle ghiandole endocrine è stata segnalata da livelli anormali di ormoni circolanti. È certo che alcuni disturbi endocrini come la tiroidite di Hashimoto (HT), la malattia di Graves e il diabete di tipo 1 [140-142] sono immuno-mediati ed è possibile che le patologie autoimmuni endocrine possano essere attivate dagli adiuvanti vaccinali, configurando casi che rientrano nella sindrome ASIA. Evidenze estese legano il carico immunitario indotto da vaccino con l’epidemia di diabete tipo 1. Più recenti dati indicano che l’obesità, il diabete di tipo 2 e altri componenti della sindrome metabolica sono altamente associati all’immunizzazione e possono essere manifestazioni del ciclo di feedback negativo del sistema immunitario che reagisce al sovraccarico immune. La review di J Barthelow Classen del 2014 riesamina l’evidenza che il sovraccarico immunitario indotto dal vaccino spiega la disconnessione tra l’aumento dei prediabeti e il fegato grasso non alcolico in un momento in cui l’epidemia del diabete/prediabete sembra accelerare[143]. Allo stato attuale, sebbene i case-reports, gli studi di coorte e i casi-controllo sulla sindrome ASIA e il loro collegamento con le endocrinopatie, siano ancora scarsi, cominciano ad essere segnalati casi di insufficienza ovarica primaria (POF) di origine post-vaccinazione anti-papilloma virus aventi una natura immuno-mediata (20-30% dei casi) grazie all’identificazione di autoanticorpi contro gli antigeni ovarici nella teca, granulosa, corpo luteo e zona pellucida [144-145]. La POF è comunemente associata con altre malattie autoimmuni quali la malattia di Addison, la tiroidite, la sindrome polighiandolare autoimmune, il lupus eritematoso sistemico (SLE), la porpora immune trombocitopenica (ITP) e la sindrome di Sjogren. La patogenesi della POF coinvolge anche mutazioni genetiche, disordini metabolici, fattori ambientali quali un’infezione virale, chemio e radioterapia e interventi chirurgici [147].

Sindrome ASIA

Il vaccino HPV è stato riportato come un importante problema nella sindrome ASIA, già correlato, per esempio, alla sindrome di Guillain Barre e ad altre patologie autoimmuni quali il LES, la vasculite, l’ITP e l’epatite autoimmune [148-152]. Lo sviluppo di patologie autoimmuni come evento avverso conseguente al vaccino può essere dovuto sia alle sue particelle HPV simil-virali che possiedono delle potenti proprietà immunostimolanti e che possono indurre autoimmunità da mimetismo molecolare, da esposizione di epitopo o effetto bystander (attivazione dei linfociti autoreattivi presenti) ed attivazione policlonale [153], sia alla presenza di alluminio come adiuvante nel vaccino. Gli adiuvanti vaccinali sono in grado di accrescere, intensificare e prolungare l’immuno-risposta antigene-specifica propagando la risposta anche verso altri antigeni [154]. Le endocrinopatie immunomodulate ben definite, così come i disordini immunitari non specifici seguenti alla vaccinazione, possono presentarsi come eventi avversi subacuti oppure apparire mesi o addirittura anni dopo i richiami [155-158]. Pazienti geneticamente predisposti presentano maggiori probabilità di presentare manifestazioni tardive e sono ad alto rischio di sviluppare la sindrome ASIA. Colafrancesco et al. [158] hanno recentemente riportato tre casi di POF dopo l’immunizzazione con il vaccino HPV. Le tre pazienti rispondevano ai criteri diagnostici per la sindrome ASIA suggeriti da Shoenfeld e Agmon-Levin [160]. Questi autori descrivono tre giovani donne precedentemente in salute e con un normale sviluppo sessuale che hanno ricevuto tre somministrazioni di vaccino HPV quadrivalente. Le pazienti segnalarono sintomi generali, includenti nausea, dolori gastrici  intensi e sensazioni di bruciore nell’area del braccio in cui era stata eseguita l’iniezione, mal di testa, insonnia, artralgia, depressione, ansia e difficoltà di concentrazione e poi amenorrea approssimativamente entro 10 mesi, 2 e 10 anni dopo la prima dose. La positività per gli anticorpi (anti-TPO e anti-ovaio) di due su tre di queste pazienti confermava la natura autoimmune immunomediata di queste endocrinopatie. gli screening ormonali, d’altra parte mostravano un incremento dell’ormone follicolo-stimolante (FSH) e dell’ormone luteinizzante (LH) e livelli di estradiolo estremamente bassi senza peraltro sussistere uno stato di gravidanza.

Artrite reumatoide

E’ stato ipotizzato che, come l’infezione anche l’immunizzazione possa agire da innesco per l’artrite reumatoide (AR). BJ Harrison et al. nel 1997 rilevarono che un totale di 48 pazienti su 898 (5,3%) con poliartrite infiammatoria precoce (IP) riportavano un’immunizzazione vaccinale per tetano o influenza nelle 6 settimane precedenti l’insorgenza dei sintomi. Non c’erano differenze cliniche o demografiche importanti tra i 48 pazienti immunizzati e gli altri. Inoltre, le frequenze di HLA-DRB1*01,*04 e dell’epitopo condiviso in 33 dei pazienti immunizzati erano simili a quelle dei non vaccinati e dei 136 controlli sani. Inoltre, i risultati dello studio caso-controllo suggeriscono che il tasso di immunizzazione è maggiore tra i casi (5,5%) rispetto ai controlli di età e sesso (2,8%). Gli autori concludono che in un piccolo numero di individui suscettibili, l’immunizzazione può quindi agire come innesco per AR. [160]. Artrite reumatoide sieropositiva, HLA-DR4-positiva è riportata in alcuni casi dopo la vaccinazione contro l’epatite B. In una serie di 11 pazienti che hanno sviluppato AR dopo la vaccinazione contro l’epatite B, tutti gli individui erano sani prima della vaccinazione e hanno sviluppato poliartrite persistente che soddisfa i criteri dell’American College of Reumatology per RA. Cinque soggetti hanno espresso HLA-DR4, mentre i geni HLA classe II con il motivo RA condiviso HLA-DRbeta1 e DQbeta1 (0401, 0101 o 0404) sono stati identificati in nove su 11 pazienti [161]. Uno studio epidemiologico caso-controllo è stato condotto per valutare eventi avversi autoimmuni gravi dopo vaccino HB (HBVs), segnalati prospetticamente al Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS). Gli adulti che hanno ricevuto HBV avevano odds ratio (OR) significativamente aumentato per la sclerosi multipla, neurite ottica, vasculite, artrite, alopecia, lupus eritematoso, artrite reumatoide e trombocitopenia rispetto al gruppo di controllo vaccinato contro il tetano (TCV) gli autori in conclusione suggeriscono che essendo la probabilità di esposizione al virus dell’epatite B negli adulti in gran parte stile di vita dipendente, bisognerebbe chiedere un consenso informato prima di somministrare il vaccino per una valutazione attenta del rapporto rischio/beneficio del vaccino HBV [162]. Altri autori hanno pubblicato casi di malattia reumatica, in particolare artrite reumatoide (RA) a seguito della vaccinazione contro l’epatite B ma pur non negando l’associazione si conclude che rispetto ai rari effetti avversi gravi, l’HBV offrirebbe  benefici significativi in quanto a protezione dall’infezione e riduzione della diffusione della malattia [163 -164].

Lupus Eritematoso Sistemico

Anche se considerato un evento avverso raro, come altre manifestazioni autoimmuni, il legame tra vaccini e LES è cresciuto, con rapporti che collegano il lupus a molti vaccini ed eventualmente adiuvanti, tra cui: vaccino anti HBV, morbillo-parotite-rosolia (MMR) , difterite, pertosse e tetano (dTP), papillomavirus (HPV), influenza, bacillo Calmette-Guerin (BCG), le vaccinazioni pneumococciche e anche il vaiolo [165]. Inoltre, sebbene evidenze suggeriscano che la maggior parte dei vaccini siano al sicuro nei pazienti con LES, ad eccezione dei virus vivi, è stata segnalata esacerbazione della malattia post-vaccinazione, come una ridotta risposta anticorpale [166,167]. Un’analisi caso controllo sul rischio relativo complessivo (RR) di sviluppare una malattia autoimmune in seguito a vaccinazione HPV, non ha mostrato alcuna differenza diretta tra i due gruppi (RR di 0,98). Tuttavia, quando ogni singola malattia è stata esaminata individualmente, il LES ha avuto il secondo più alto rischio relativo per un evento individuale (RR 3.00). Ulteriori analisi dell’intero database di vaccinazione, hanno dimostrato che il più alto rischio relativo per un singolo evento è stato per LES (RR 2.39) [168,169]. Per i casi di LES indotta da vaccinazione, il fattore primario per l’induzione della malattia viene considerata in modo diverso, mentre alcuni studi hanno indicato i componenti microbici, altri hanno indicato gli adiuvanti [170-171]. Agmon-Levin et al 2009 hanno studiato 10 pazienti con lupus che sono stati diagnosticati in diversi giorni e fino a un anno dopo la vaccinazione anti epatite B [172,173]. In precedenza, 11 casi sono stati riportati in letteratura riguardo all’insorgenza o all’esacerbazione del LES in seguito a vaccino anti epatitie B [174]. In concordanza, è stato riportato un periodo di latenza inferiore a una settimana e fino a 2 anni tra la vaccinazione e l’insorgenza di LES. Il periodo classico tra la vaccinazione e l’autoimmunità è stato considerato diverse settimane, analogamente al periodo di tempo suggerito in passato per i fenomeni autoimmuni post-infettivi. È interessante notare che in questa serie di casi il 70% dei pazienti ha continuato il loro protocollo di immunizzazione anche se gli eventi avversi sono stati documentati. Allo stesso modo, nei casi precedentemente riportati, i soggetti interessati che continuavano a essere vaccinati anno mostrato aggravamento della loro condizione in seguito alle dosi aggiuntive di vaccino [174]. Nel complesso, i pazienti LES post-vaccinazione per epatite B presentavano una malattia da lieve a moderata e senza coinvolgimento di organi vitali. Una sintesi dei gravi eventi avversi autoimmuni dopo la vaccinazione con la vaccinazione contro l’epatite B riportata al sistema di segnalazione degli eventi avversi dei vaccini (VAERS) comprendono in ordine decrescente il rapporto odds: AR (OR-18), neurite ottica (OR-14), LES OR-9.1), alopecia (OR-7.2), SM (OR-5.2) e vasculite (OR-2.6). Molti degli eventi avversi associati alla vaccinazione contro l’epatite B erano extra-epatici e sono manifestazioni anche di infezione da HBV. Oltre ai potenziali epitopi del vaccino HBsAg (HBV antigene superficiale), gli adiuvanti contenenti alluminio e mercurio sono stati indicati in grado di fornire una potenziale stimolazione a reazioni di tipo autoimmune [175]. La vaccinazione routinaria anti influenza, dei pazienti LES sembra indicare una certa attivazione di una risposta autoimmune. In 10 studi su 265 pazienti affetti da LES che hanno ricevuto il vaccino antinfluenzale (con un periodo di follow-up di 4-24 settimane), solo 6 hanno sviluppato una riacutizzazione della malattia, di questi, due pazienti hanno avuto un coinvolgimento renale [176-177]. Inoltre nei pazienti affetti da LES in trattamento cortisonico, la risposta immunitaria alla vaccinazione contro l’influenza ha dato una risposta umorale ridotta [178].

Miofascite macrophagica

La miofascite macrofagica (MMF) è una reazione alle iniezioni intramuscolari di vaccini contenenti idrossido di alluminio come adiuvante e colpisce principalmente gli adulti. I sintomi sono generalmente mialgia, artralgia, astenia e, meno frequentemente, debolezza muscolare e febbre, in presenza di elevati livelli di creatina e VES. Mediante la biopsia muscolare nel 1998, per la prima volta, ne sono state riconosciute le caratteristiche isto-citologiche come risultato dell’accumulo a lungo termine di nanoparticelle Alluminio-derivate all’interno dei macrofagi nel sito delle precedenti iniezioni di vaccino [179-182]. I pazienti con diagnosi di MMF sono principalmente di sesso femminile (70%) e di mezza età al momento della biopsia (mediana 45 anni), e ricettori di un numero da 1 a 17 iniezioni intramuscolari (i.m.) di vaccini contenenti adiuvanti-Alluminio (media 5.3) nei 10 anni precedenti al rilevamento della MMF [183]. Il reperto cito-istologico è caratterizzato principalmente dall’infiltrazione focale dell’epimisium, del perimysium e dell’endomysium perifascicolare da strati di grandi macrofagi non epitelioidi che mostrano una pigmentazione fine granulare alla colorazione con acido-Schiff (PAS) che sembrano piccole strutture osmiofile e spinose sulla microscopia elettronica, le quali rappresentano i cristalli di idrossido di alluminio [180]. È emerso che le immunizzazioni contenenti alluminio possono innescare la miofascite macrofagica nel contesto di uno sfondo genetico HLA-DRB1 * 01 [184]. Spesso i pazienti migliorano con la terapia con steroidi. Una certa percentuale di nanoparticelle di Alluminio possono sfuggire dall’iniettato intramuscolare (soprattutto all’interno delle cellule del sistema immunitario), e viaggiare verso i linfonodi drenanti regionali, per uscire poi dal sistema linfatico e raggiungere il flusso sanguigno, eventualmente accedendo ad organi distanti, compresi la milza e il cervello, dove i depositi di Alluminio possono ancora essere rilevati a distanza di 1 anno dall’iniezione. Inoltre, il meccanismo di “cavallo di Troia” con il quale l’Alluminio viene caricato nei macrofagi, entra nel cervello e, nel suo lento accumularsi a causa della mancanza di ricircolo, è probabilmente responsabile della miriade di deficit cognitivi. I deficit cognitivi associati alla somministrazione di vaccini contenenti Alluminio-adiuvanti sono stati infatti osservati nei pazienti affetti da MMF da vaccini.[185]

Vasculite

Numerosi casi segnalati hanno riportato una possibile associazione tra la poliarterite nodosa (PAN) e la vaccinazione per epatite B. Complessivamente, 25 casi di PAN sono stati segnalati in VAERS per un periodo di 11 anni fino al 2001. Tra questi, solo 10 individui sono stati diagnosticati come definiti o possibili PAN. L’età mediana dei pazienti era di 45 anni e 5 pazienti sono stati ricoverati in ospedale. È stato osservato un picco modale di 2 settimane e una media di 2,8 settimane dopo la vaccinazione. Tutti i casi hanno ricevuto almeno 2 dosi di vaccino prima dell’insorgenza del sintomo. L’antigenemia di superficie dell’epatite B segue frequentemente la vaccinazione contro l’epatite B e viene rilevata molti giorni dopo il vaccino. Ciò potrebbe spiegare la relativa malattia immunitaria complessa. Recentemente, sono stati registrati meno di 20 relazioni sullo sviluppo della vasculite dopo la vaccinazione contro l’influenza. Sono stati coinvolti vasi di piccole, medie e grandi dimensioni. Tutto sommato, questo sarebbe considerato un evento raro[186-187].

Trombocitopenia

Ci sono diverse prove che la trombocitopenia è legata alla vaccinazione [188]. Negli Stati Uniti il Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), segnala 259 eventi di trombocitopenia entro 77 giorni dopo la vaccinazione. Solitamente, l’insorgenza sembra essere improvvisa, con una media di 13 giorni dalla vaccinazione. L’età del paziente era in gran parte variabile, da 16 settimane a 53 anni[189].

Vaccino antitetanico e Sdr da antifosfolipidi

Il vaccino antitetanico è continuo oggetto di legittimo sospetto per essere la causa della Sindrome Antifofsolipidica, patologia autoimmune correlata anche con la somministrazione del tossoide tetanico contenuto in tutti i vaccini polivalenti commercializzati in Italia e nel resto del mondo. Lo studio sul tossoide tetanico realizzato di recente [190], riporta in modo chiaro ed inequivocabile come  i vaccini in generale e il vaccino antitetanico in particolare, possano scatenare in soggetti predisposti la Sindrome Antifofsolipidica. E’ stato evidenziato come la APS è una di quelle condizioni autoimmuni che possono essere indotte da infezioni e possono essere correlate alla vaccinazione [191] e che il vaccino può indurre la produzione di anticorpi contro il tossoide in grado di cross-reagire con altri autoantigeni che presentano omologie di sequenza. Sono stati riportati due casi in cui vengono segnalate reazioni quali neurite ottica, mielite acuta ed encefalomielite acuta con evidenziazione della prova tramite “liquor pleocitosico” ed un aumentato titolo proteico 10 giorni dopo la somministrazione della profilassi antitetanica[192]. Il mimetismo molecolare è stato proposto come uno dei meccanismi attraverso i quali le APS sperimentali possono verificarsi in associazione con agenti patogeni. La similarità di sequenza tra proteine estranee (cioè TTd) e determinati autoantigeni sono sufficienti per innescare una perdita di tolleranza immunitaria, sia per mimetismo molecolare o tramite altri meccanismi come ”l’effetto bystander” per cui verrebbero attivati linfociti autoreattivi fino a quel momento inattivati, causando la formazione di autoanticorpi patogeni correlati alla APS [190]. In particolare, i modelli animali resi transgenici per una alterazione non-autoimmune-correlata (ad esempio una mutazione del fattore V° di Leiden) mostrano una maggiore suscettibilità nello sviluppo di una condizione autoimmune acquisita come APS, a seguito della soministrazione di un adiuvante , suggerendo che delle alterazioni genetiche, anche se prive di una connessione diretta col sistema di immunitario, possono causare autoimmunità non appena interagiscono con un agente scatenante. In alcuni casi gli anticorpi (anticorpi antifosfolipidi principalmente) si mostravano a livelli elevati anche 6 mesi dopo la vaccinazione. L’innesco della Sindrome Antifosfolipidi, tuttavia, è stata dimostrata anche per il vaccino e l’infezione da virus dell’epatite B. Sono stati trovati dei livelli altissimi di autoanticorpi diretti verso fosfolipidi circolanti (cardiolipina, β2GPI) e gli anticorpi Lupus Anti Coagulant (LAC) sono stati identificati nel siero di pazienti  APS infettati dal virus dell’epatite B (HBV) [193]. Rari casi di Sindrome Antifosfolipidi sono stati riportati come post-influenzale e post-vaccinazione anti-influenzale con manifestazioni cliniche, come ad esempio ictus ischemico 4 giorni dopo la vaccinazione antinfluenzale, associata a Sindrome da Antifosfolipidi [194].

Vaccino HPV e manifestazioni autoimmuni

Nel sistema di registrazione civile danese, tra circa mezzo milione di ragazze adolescenti, sono stati elencati 414 disturbi autoimmuni. Le 5 malattie autoimmuni più comuni che si verificano entro 6 settimane dalla vaccinazione tra 100.000 ragazze sono state: il diabete di tipo I, l’artrite giovanile, la malattia di Crohn, la malattia di Henoch-Schonlein e la colite ulcerosa [196]. Tuttavia, per un periodo di 10 anni, le malattie autoimmuni riscontrate in ordine di incidenza sono state: il diabete di tipo I, l’artrite giovanile, la malattia di Crohn, la colite ulcerosa, la malattia di Basedow, la porpora di Henoch-Schonlein, la psoriasi e il LES . Gli eventi avversi di potenziale eziologia autoimmune per HPV 16/18, HBV e HSV2 (n = 42) sono stati valutati in un’analisi integrata di 68.512 individui. Comune a questi 3 vaccini è il loro adiuvante, ASO4. Un’analisi separata delle prove vaccinali HPV 16/18 è stata eseguita in un’analisi integrata di 39.160 individui. L’analisi ha incluso tutti gli studi randomizzati controllati completati o in corso dei 3 vaccini condotti da GlaxoSmithKline Biologicals o collaboratori. Nessuna fonte indipendente su questo argomento è stata recuperata in letteratura scientifica. Il gruppo di controllo ha ricevuto vaccini che erano ASO4 liberi, non adiuvanti o adiuvanti con idrossido di alluminio o alluminio. Per essere inclusi nell’analisi, ogni individuo ha ricevuto almeno una dose di vaccino. Il periodo medio di follow-up è stato di 1,8 anni. Un totale di 362 partecipanti hanno riportato almeno un evento autoimmune con un tasso di eventi dello 0,52% nel gruppo vaccinato che non differiva dal gruppo di controllo (0,54%). L’ipotiroidismo è stato l’evento individuale più comune, seguito da disordini muscolo-scheletrici e neuroinfiammatori non classificati. Il rischio relativo complessivo per lo sviluppo di una malattia autoimmune è stato di 0,98, quindi non è stata rilevata alcuna differenza diretta tra i gruppi. Tuttavia, quando si esamina individualmente ciascuna malattia, il rischio relativo più elevato per un singolo evento era la purpura trombocitopenica idiopatica (RR-3.74), seguita da LES (RR-3.00). Per la malattia specifica dell’organo, il coinvolgimento della tiroide è stato più comunemente rilevato. Per l’analisi dell’intero database che includeva dati per il vaccino HBV e HSV, il rischio relativo per singolo evento era per il LES (RR-2.39) [195]. Un altro studio ha segnalato cinque pazienti che presentavano sindromi demielinizzanti multifocali o atipici entro 21 giorni dall’immunizzazione con il vaccino quadrivalente per il papilloma virus (HPV), Gardasil®. Sebbene la popolazione target per la vaccinazione, le giovani donne, abbia un rischio intrinsecamente elevato per la SM, l’associazione temporale con eventi demielinizzanti in questi casi può essere spiegata dalle potenti proprietà immuno-stimolatorie delle particelle simili a virus dell’HPV che compongono il vaccino. Uno studio prospettico caso-controllo su pazienti con SM o sindromi demielinizzanti clinicamente isolate che ricevono il vaccino Gardasil® può fornire dati di sicurezza rilevanti in questa popolazione [196].

DNA virale

Il Dr. Sin Hang Lee nel 2012 pubblica uno studio frutto dell’analisi di numerosi campioni di Gardasil provenienti da tutto il mondo per valutare la presenza di frammenti di DNA di HPV nel vaccino. E’ risultato che tutti questi campioni vaccinali contenevano frammenti di DNA virale HPV residui, utilizzati per la produzione degli antigeni del vaccino HPV mediante una tecnologia di ingegneria genetica. I frammenti di DNA virale erano saldamente legati all’adiuvante alluminio nel vaccino. Questo composto chimico contenente DNA virale può essere trasferito nelle cellule ospiti, cioè i fagociti e i macrofagi umani. Sulla base delle ricerche effettuate risulta che nei soggetti vaccinati, questo DNA virale può attivare il sistema immunitario innato e indurre la produzione e il rilascio da parte dei macrofagi, di citochine tra cui il fattore di necrosi tumorale TNF. In alcuni individui geneticamente predisposti, il livello del fattore di necrosi tumorale TNF può essere sufficiente a causare ipotensione, svenimenti, tachicardia, morte improvvisa inattesa e encefalomielite acuta disseminata, vale a dire le reazioni avverse che sono state documentate a seguito della vaccinazione con Gardasil [197,198]. Dai dati riportati sul foglietto illustrativo Gardasil 9 infatti si può rilevare quanto segue: Dei 13.236 individui che hanno ricevuto il Gardasil 9 e avevano la sicurezza del follow-up, 305 hanno riportato un evento avverso grave; rappresentando il 2,3% della popolazione. A titolo di confronto, delle 7.378 persone che invece hanno ricevuto Gardasil e che avevano la sicurezza del follow-up, 185 hanno riportato un evento avverso grave, rappresentando 2,5% della popolazione. In tutti gli studi clinici con Gardasil 9, i soggetti sono stati valutati per delle nuove condizioni mediche potenzialmente indicative di una malattia autoimmune sistemica. In totale, per il 2,4% (321/13.234) dei destinatari del Gardasil 9 e del 3,3% (240/7.378) dei destinatari del Gardasil sono state riferite delle nuove condizioni mediche potenzialmente indicative di malattie autoimmuni sistemiche.

Vaccini e morte in culla (SIDS)

Lo stimolo biologico determinato dalla somministrazione di un vaccino genera una “risposta immunologica”  indotta a livello sistemico dal rilascio di oltre 150 mediatori dell’infiammazione (citochine, radicali liberi dell’ossigeno, fattori della coagulazione ecc.). Sia le citochine pro-infiammatorie (come il fattore di necrosi tumorale TNF-alfa, l’ interleuchina-1, l’interleuchina-6) che le citochine anti-infiammatorie (quali l’interleuchina 10 e l’interleuchina 1) raggiungono degli elevati livelli nel siero. Questo evento viene appunto definito come “tempesta citochinica”: Essa si traduce in una inadeguata ed esagerata risposta immunitaria indotta da cellule presentanti l’antigene (APC) attivate che a loro volta attivano un’accelerata moltiplicazione delle cellule T e cellule natural killer (NK), elementi-chiave nell’insorgenza di numerose patologie immunomodulate. Si cita a proposito lo studio  di Vennemann MM et al. in cui viene descritto il fisiologismo parossistico connesso alla tempesta citochinica indotta in concomitanza di manifestazioni di morte improvvisa del lattante o Sudden Infant Death Syndrome (SIDS) e di infezioni di natura non accertata. È stato ipotizzato come delle reazioni infiammatorie possano esercitare un ruolo importante nel determinare la SIDS. Per caratterizzare il ruolo delle citochine IL-1ß, IL-6 and TNFα con maggiore precisione, le concentrazioni di queste sono state determinate qualitativamente impiegando delle specifiche tecniche ELISA sul siero e sul fluido cerebrospinale (CSF) in 119 casi di SIDS. I bambini sono stati raggruppati in quattro categorie (SIDS, SIDS con infezioni, decessi naturali dovuti ad infezioni e decessi innaturali). Una buona correlazione è stata trovata fra CSF e siero per le interleuchine 6 (IL-6) con dei coefficienti correlativi di Spearman (SCC) di 0,73 ed anche per il TNFα (SCC 0.57), sebbene le concentrazioni nel fluido cerebrospinale fossero basse, agli stessi livelli di quelli sierici. Gli autori concludono che in un piccolo gruppo di pazienti le altissime concentrazioni di citochine (“tempesta citochinica”) sono una possibile spiegazione delle cause di morte nella SIDIS [199].

Studi epidemiologici

Uno studio epidemiologico condotto da N Z Miller and G S Goldman e pubblicata nel 2011[200] ha mostrato un aumento del tasso di mortalità infantile proporzionale al volume del programma vaccinale estesa a tutto il mondo sia nei paesi ricchi che in quelli del terzo mondo indicando anche un legame tra la sindrome della morte improvvisa e i vaccini. Anche se alcuni studi non sono stati in grado di trovare correlazioni tra SIDS e vaccini nella popolazione neonatale generale, ci sono prove che un sottoinsieme di neonati predisposti geneticamente, potrebbe essere colpito dalla SIDS a seguito di un vaccino. Per esempio, Torch ha scoperto che due terzi dei bambini che erano morti da SIDS erano stati vaccinati contro DPT (difterite-pertussis-tetanus toxoide) prima della morte. Di questi, il 6,5% è morto entro 12 ore dalla vaccinazione; 13% entro 24 ore; 26% entro 3 giorni; e il 37%, il 61% e il 70% entro 1, 2 e 3 settimane rispettivamente. Torch ha anche scoperto che i casi di neonati non vaccinati deceduti per SIDS erano concentrati in autunno o in inverno mentre i bambini vaccinati sono morti più spesso a 2 e 4 mesi, le stesse età in cui le dosi iniziali di DPT erano state somministrate ai neonati. Ha concluso che DPT ” può essere una causa principale di morte improvvisa infantile e di prima infanzia, e che i rischi di immunizzazione possono superare i suoi potenziali benefici [201]. Un’esigenza di rivalutazione e possibile modifica delle attuali procedure di vaccinazione è indicata da questo studio. Walker et al. ha trovato che il tasso di mortalità SIDS nel periodo da zero a tre giorni dopo la DPT è di 7,3 volte rispetto a quello riferito al periodo che inizia 30 giorni dopo l’immunizzazione [202]. Fine e Chen hanno riferito che i bambini sono morti a un tasso quasi otto volte superiore al normale all’interno 3 giorni dopo avere effettuato una vaccinazione DPT [203]. Il lavoro scientifico del 2013 di D. Kanduc e G. Capone del Dipartimento di Bioscienze, Biotecnologie e Biofarmaceutica dell’Università degli Studi di Bari, evidenzia la base molecolare della relazione tra l’infezione da Bordetella Pertussis e la Sindrome della Morte Improvvisa in culla (SIDS), condotto analizzando la sequenza aminoacidica su 67 proteine umane che, quando alterate, sono state associate alla Sindrome della Morte Improvvisa (SIDS). Questo studio ha evidenziato che più di 82.000 pentapeptidi sono condivisi tra le proteine della Bordetella Pertussis e gli antigeni umani associati alla Sindrome della Morte Improvvisa (SIDS). Questi risultati suggeriscono che un possibile legame tra gli antigeni della Bordetella Pertussis e la Sindrome della Morte Improvvisa (SIDS) potrebbe essere rappresentato dalle potenziali reazioni immunologiche crociate che si verificano tra gli antigeni della Bordetella P. e le proteine umane associate alla Sindrome della Morte Improvvisa (SIDS)[204].

Studi anatomo-patologici

Ottavini et al. nel 2006 riportano il caso di una bambina di 3 mesi deceduta improvvisamente e inaspettatamente poco dopo aver ricevuto una vaccinazione esavalente. L’esame del tronco cerebrale su sezioni seriali rivelava l’ipoplasia bilaterale del nucleo arcuato. Il sistema di conduzione cardiaca presentava una dispersione fetale persistente e una degenerazione da riassorbimento. Questo caso offre una visione unica del possibile ruolo del vaccino esavalente nell’innescare un esito letale in un bambino vulnerabile. Gli autori auspicano che qualsiasi caso di morte improvvisa e inaspettata che si verifichi perinatalmente e durante l’infanzia, specialmente subito dopo una vaccinazione, dovrebbe sempre essere sottoposto a uno studio completo di necroscopia secondo le loro linee guida.[205]. Nel 2014 Matturri L et al. conducono un’indagine esaminando un gran numero di vittime della sindrome della morte improvvisa del lattante al fine di evidenziare una possibile relazione causale tra questa sindrome e la  precedente vaccinazione esavalente. 110 casi sono stati sottoposti a esame istologico approfondito del sistema nervoso autonomo e ottenute informazioni cliniche e ambientali dettagliate. In 13 casi (11,8%) la morte si è verificata in associazione temporale con la somministrazione del vaccino esavalente (da 1 a 7 giorni). In nessuna di queste vittime sono state osservate alterazioni dello sviluppo congenito delle principali strutture nervose che regolano le funzioni vitali. Solo l’ipoplasia del nucleo arcuato era presente in 5 casi. In un caso, in particolare, nel tronco cerebrale è stata diagnosticata un’encefalite iperacuta acquisita del nucleo del tratto solitario. Questo studio non dimostra una relazione causale tra la vaccinazione esavalente e la SIDS nella popolazione generale studiata . Tuttavia gli autori ipotizziano che i componenti del vaccino potrebbero avere un ruolo diretto nel provocare un esito letale in bambini vulnerabili e sostengono la necessità che le morti che si verificano in un breve lasso di tempo dopo la vaccinazione esavalente siano adeguatamente studiate e sottoposte ad un esame post-mortem in particolare del sistema nervoso autonomo da un patologo esperto per valutare obiettivamente il possibile ruolo causale del vaccino in SIDS [206]. Il lavoro a firma di Bettina Zinka e collaboratori  dell’Istituto di Medicina Legale di Monaco di Baviera, riporta sei casi di morte improvvisa del lattante (SIDS) verificatisi entro 48 ore dalla vaccinazione con vaccini esavalenti. L’analisi post-mortem dei sei bambini di età compresa tra 4 e 17 mesi, cinque dei quali vaccinati con Hexavac [ritirato dal commercio] e uno con l’attuale Infanrix Hexa, ha rivelato reperti patologici anormali, in particolare a danno del sistema nervoso con caratteristiche di encefalite. Le anomalie patologiche globali riguardavano una forte congestione cerebrale, una barriera emato-encefalica alterata, una infiltrazione della leptomeningi da parte dei macrofagi e dei linfociti, una infiltrazione perivascolare linfocitaria, una infiltrazione diffusa del ponte, del mesencefalo, e della corteccia cerebrale da parte dei linfociti T, una infiltrazione diffusa delle microglia nell’ippocampo e nel ponte e in un caso, la necrosi nel cervelletto. Nessuna delle vittime esaminate riportava delle pregresse alterazioni congenite di sviluppo delle strutture cerebrali preposte a regolare le funzioni vitali. I ricercatori hanno ipotizzato che i componenti del vaccino potrebbero avere un ruolo diretto nella SIDS innescando un evento encefalitico fulminante con esito letale nei bambini vulnerabil e sottolineano che i soggetti deceduti per SIDS dopo la vaccinazione esavalente siano adeguatamente indagati e sottoposti ad un esame post mortem, in particolare del sistema nervoso autonomo [207]. Un altro studio, riportato su For. Sci. Int. nel 2008 di D’Errico S et al. ha descritto un caso fatale di una neonata di 3 mesi che è deceduta entro 24 ore dalla vaccinazione con il vaccino esavalente a causa del vaccino in oggetto. Gli autori concludono che l’insufficienza respiratoria acuta causa del decesso è stata probabilmente causata da una reazione immunitaria dovuta alla somministrazione dell’esavalente. Anche il produttore del vaccino esavalente Infanrix (GlaxoSmithKline) ha riconosciuto uno “stato di collasso o stato simile a shock”  come reazione avversa al vaccino come riportato nel foglietto illustrativo del vaccino. In questo si fa riferimento ai dati di sorveglianza post-marketing sulle reazioni avverse che sono riportati all’interno della sezione sulle ‘Patologie del sistema nervoso‘, descrivendo il seguente effetto collaterale: “Collasso o stato simile a shock (episodio ipotonico-iporesponsività)” [208].

Revisione dei rapporti sulla sicurezza vaccinale

A settembre 2017 è stata pubblicata da J. Puliyel et al. sull’Indian Journal of Medical Ethics una revisione dei rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza del vaccino Periodic Safety Update Report (PSUR) per il vaccino “Infanrix hexa” presentati dalla casa produttrice all’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA). Nei PSUR la GSK, la società che produce Infanrix hexa, valuta se il numero di decessi improvvisi riportati dopo la vaccinazione con il loro prodotto abbia superato il numero che statisticamente rappresenta la soglia oltre cui si definisce un nesso di causa. In questa revisione è stata prodotta una rielaborazione dei dati presentati dalla Glaxo, effettuata correggendo i baias presenti nei rapporti periodici PSUR 16 e PSUR 19. La loro analisi mostra che i decessi riconosciuti nel PSUR 16 sono stati cancellati dal PSUR 19. Aggiungendo ai decessi del PSUR 19 il numero di decessi cancellati dal PSUR 16, vi è un aumento statisticamente significativo del rischio di morte nei primi quattro giorni dopo la vaccinazione, dimostrando chiaramente che l’83 % delle morti riportate è avvenuta entro i primi 10 giorni dopo la vaccinazione  e solo il 17 % nei successivi 10 giorni, facendo presupporre una correlazione di tipo causale tra vaccinazione e decesso. Inoltre ricordiamo che i decessi osservati sono segnalati spontaneamente a GSK e quindi valutati sottostimati. Gli autori concludono che il raggruppamento di morti subito dopo l’immunizzazione, suggerisce che le morti potrebbero essere state causate dal vaccino e che i produttori dovranno spiegare perché i decessi del PSUR 16 non sono stati inclusi nel PSUR 19. L’aumento del rischio di morte non è stato comunicato alle autorità di regolamentazione o al personale sanitario che somministra questo vaccino. Considerato quanto sopra, è difficile capire come l’EMA (Agenzia Europea dei Medicinali) abbia accettato il PSUR 19 al valore nominale. Si può sostenere che non è stata esercitata la dovuta diligenza, in conseguenza della quale numerosi bambini sono stati esposti al rischio di morte senza una ragione accettabile [209].

Conclusioni

Le attuali conoscenze immunologiche ci permettono di supporre che gran parte delle malattie autoimmuni e immunomediate se non tutte possono essere indotte da uno stimolo antigenico di natura infettiva. In questo processo vengono attivate le cellule presentanti l’antigene (APC)  come i dendrociti e i macrofagi che a loro volta possono indurre l’attivazione di un processo autoimmune o comunque autoreattivo tramite attivazione linfocitaria sia per un fenomeno di mimetismo molecolare con autoantigeni che per inibizione dei linfociti T reg e/o per attivazione di linfociti autoreattivi fino a quel momento inattivati (fenomeno dell’attivazione bystander “spettatore”). Questo processo immunologico di innesco dell’ autoreattività peraltro, sappiamo essere favorito da particolari sostanze come l’alluminio, utilizzate normalmente come adiuvanti nei vaccini. In oltre l’utilizzo di vaccini complessi sembra comportare un maggior rischio di induzione di fenomeni autoreattivi per la presenza contemporanea di numerosi antigeni. Oltre alle sostanze adiuvanti come l’alluminio, nei vaccini sono presenti altri agenti complessi, come i conservanti che si trovano più spesso nei vaccini virali e che possono essere a loro volta dei fattori immunogeni [210]. Ulteriori sforzi dovrebbero anche essere fatti per indagare più a lungo termine la sicurezza dei vaccini comunemente impiegati. Inoltre il potenziale dei vaccini di innescare la sindrome ASIA e numerose malattie autoimmuni in soggetti sensibili non dovrebbe essere preso in seria considerazione. [h,i, 211, 216]. I dati della letteratura scientifica indipendente disponibili indicano che il nesso di causalità tra vaccini e patologie immunomediate anche gravi è possibile anche se non sembra avere una frequenza elevata. Inoltre emerge che il nesso di causalità è più facilmente rilevabile in soggetti geneticamente predisposti a questi eventi avversi. Più ricerca quindi sarebbe necessaria per identificare quegli individui che possono sviluppare malattie autoimmuni dopo le vaccinazioni. Bisognerebbe inoltre mettere in atto protocolli di valutazione degli autoanticorpi e dello stato HLA prima dell’immunizzazione per individuare i soggetti a rischio e sviluppare vaccini innocui dal punto di vista delle reazioni autoimmuni e immunopatogene in generale [217-220].

Referenze

Introduzione

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