Linfoistiocitosi emofagocitica o sindrome da attivazione macrofagica

Introduzione

La linfoistiocitosi emofagocitica o sindrome emofagocitica (SE) o da attivazione macrofagica
(MAS) è un grave e raro disordine della immunoregolazione in risposta ad un agente scatenante, spesso misconosciuto. É caratterizzata da proliferazione sistemica non-maligna ed infiltrazione multiviscerale di istiociti che vanno incontro ad incontrollata emofagocitosi nel midollo osseo e/o nel sistema reticolo-endoteliale. La disfunzione immunitaria in corso di SE consiste in un deficit della funzione citotossica delle cellule T e natural killer ed in una iperattivazione di T linfociti e macrofagi, cui consegue iperproduzione di citochine proflogistiche. Clinicamente si manifesta con febbre elevata, linfoadenopatie, epato-splenomegalia, talora emorragia e manifestazioni neurologiche a carico del SNC, compromissione della funzionalità epatica e renale, pancitopenia, iperferritinemia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogenemia. Se ne riconoscono una variante ereditaria/primitiva (linfoistiocitosi emofagocitica familiare) ed una acquisita/secondaria (SE reattiva). Le forme secondarie possono essere determinate da infezioni virali come la mononucleosi  (EBV), il CMV, Parvovirus, Herpesvirus, batteriche (es. Gram-, brucellosi) e fungine; patologie croniche di natura autoimmune come l’artrite idiopatica giovanile o altre come AR, LES, gastrite atrofica autoimmune ecc, neoplastiche, disordini linfoproliferativi e stati di immunodeficienza; farmaci come chemioterapici ed immunosoppressori. La mortalità è compresa tra il 10 e il 20%.

Inquadramento nosologico

La MAS è una disordine proliferativo appartenente al gruppo delle istiocitosi più frequenti in età pediatrica e caratterizzate da infiltrazioni e accumulo di cellule del sistema reticolo endoteliale nei tessuti coinvolti. Se ne distinguono tre classi:

– istiocitosi di classe I, dette istiocitosi di Langherans in relazione alla presenza di una proliferazione clonale delle cellule della linea dei monociti con le caratteristiche immunofenotipiche delle cellule di Langerhans;

– istiocitosi di classe II, caratterizzate dall’accumulo di macrofagi fagocitici (MAS) :

  • una forma familiare (Linfoistiocitosi Eritrofagica Familiare)
  • forme secondarie (post-infettiva, da malattia cronica infiammatoria, da farmaci)
  • forme minori (M. di Rosai-Dorfman)

– istiocitosi di classe III, in cui includiamo patologie maligne della linea monocito-macrofagica (leucemia monocitica acuta) .

Manifestazioni cliniche

L’aspetto clinico fondamentale è rappresentato da una febbre spesso persistente ed elevata (>38,5 °C anche da 3 o più giorni) associata ad un’importante compromissione dello stato generale: spesso il paziente ha un aspetto settico. È possibile un interessamento neurologico con letargia, cefalea, irritabilità, rigidità del collo, convulsioni, aumento della pressione intracranica,  ipotonia o ipertonia, paralisi dei nervi cranici, atassia, emiplegia o tetraplegia, cecità e nei casi più gravi anche coma (quadri di tipo encefalitico). Si riscontra una linfadenopatia, epatosplenomegalia, ittero e sanguinamento. I reperti cutanei in oltre la metà dei pazienti comprendono: eruzione cutanea generalizzata maculopapulare, eruzioni purpuriche, lesioni squamose e cerose ed eruzioni sul cuoio capelluto e dietro l’orecchio. Altri segni clinici infine possono essere: gonfiore o emorragie delle gengive che possono causare perdita dei denti; problemi di alimentazione (soprattutto di primo piano nei bambini); dolore addominale, vomito, diarrea e perdita di peso. I dati di laboratorio sono essenzialmente rappresentati da: citopenia (almeno due linee cellulari, più frequentemente leucopenia e piastrinopenia ma anche una riduzione dell’Hb); aumento delle transaminasi; ipofibrinogenemia; ipertrigliceridemia; iperferritinemia; ipoalbuminemia,  alterazioni emocoagulative. Nei casi in cui è stato eseguito un puntato midollare si è documentata un’infiltrazione non maligna istiocitaria con emofagocitosi midollare.

Eziopatogenesi

Sebbene a tutt’oggi i meccanismi eziopatogenetici della MAS siano sconosciuti, si ritiene che alla base di questa sindrome possa esserci un’alterata regolazione acquisita dei linfociti T e dei linfociti natural killer (NK), che, nel periodo sintomatico, mostrano un deficit dell’attività citotossica (reversibile nelle forme secondarie e permanente nelle forme primitive) che causando un’eccessiva attivazione dei monociti e di altre cellule ad attività fagocitica, inducono un aumento rilascio di citochine pro-infiammatorie quali: IL-1, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18, TNF-α ed IFN-y CD25, recettore solubile di IL2. Tali alterazioni immunologiche, associate ad incrementati livelli sierici di ferritina, portano ad un’intensa reazione infiammatoria sistemica che rende ragione del quadro clinico e morfologico. C’è iperattivazione dei T linfociti e dei macrofagi cui consegue un’iperproduzione protratta di citochine proflogogene (IFN-gamma, TNF-alfa, IL6, IL10, IL12,).

La forma familiare è una rara malattia autosomica recessiva che è stata classificata in 6 tipologie diverse, basate su analisi di linkage genetico e localizzazione cromosomica; 5 difetti genetici specifici sono stati identificati, che rappresentano circa il 90% di tutti i pazienti. La tipo 1 è causa di un difetto di un gene sul cromosoma 9, la tipo 2 è dovuta a mutazioni nel gene della perforina, la tipo 3 è dovuta a mutazioni del gene-13-4 Munc (UNC13D), la tipo 4 è dovuta a mutazioni nel gene della sintaxina 11 (STX11), e il tipo 5 è dovuta a mutazioni nel gene della proteina legante la sintaxina 2 (STXBP-2). In questo caso l’esordio è più tipicamente entro i 18 mesi di vita, ma sono possibili anche casi tardivi.

Nelle forme secondarie il virus di Epstein-Barr (EBV) è stato maggiormente messo in evidenza cone fattore infettivo innescante della MAS, con la proliferazione clonale e l’iperattivazione delle cellule T EBV-infettate. Tuttavia, una serie di altre infezioni virali, batteriche, fungine e infezioni parassitarie sono state  riportate essere in grado di innescare la MAS. ad es. CMV, Parvovirus, Herpesvirus, batteri Gram-, brucellosi e altri.  D’altra parte alterazioni protratte delle citochine, più frequentemente nell’artrite idiopatica giovanile sistemica (AIG) ma anche di altre malattie croniche sottostanti sono state riconosciute essere in grado di determinare una reazione istiocitica aberrante.


 Diagnosi

Una diagnosi precoce è spesso difficile poiché non esistono criteri diagnostici validati. Per questo motivo nella pratica clinica si fa riferimento ai criteri utilizzati per la diagnosi della linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) redatti nel 1991 e aggiornati poi nel 2004 con l’aggiunta del dosaggio del CD25 (catena α del recettore dell’IL2) e della ferritina. E’ necessaria la presenza di almeno 5 dei seguenti 8 criteri per la diagnosi di MAS:

  1. Febbre elevata (>38.5°C) di durata superiore o uguale ai 7 giorni
  2. Splenomegalia
  3. Citopenia che coinvolga 2 o più linee cellulari: Emoglobina < 9.0 g/dL, Piastrine < 100000/mL, Neutrofili < 1000/mL
  4. Ipertrigliceridemia (> 3mmol/L) e/o ipofibrinogenemia (< 1.5g/L)
  5. Emofagocitosi in midollo, milza o linfonodi
  6. Ridotta o assente attività delle cellule natural killer
  7. Ferritina >500µg/L
  8. CD25 solubile ³2400 U/mL
  9. Da segnalare come risulto spesso molto difficile da documentare è la presenza di emofagocitosi a livello del midollo osseo, in quanto la biopsia di tale organo non sempre è dirimente. Questo quadro istologico è più evidente in altri organi quali fegato, milza e linfonodi, ma in questo caso la raccolta di un campione bioptico è rischiosa considerate le alterazioni della cascata coagulativa riscontrate in questi pazienti. Importante comunque sottolineare come l’assenza dell’emofagocitosi non escluda la diagnosi di MAS.

La principale sfida per il clinico è distinguere la MAS da una riacutizzazione dell’artrite idiopatica giovanile sistemica (sAIG) (Tabella IV). Infatti molti segni clinici come la febbre, la splenomegalia e l’anemia, e alcuni reperti di laboratorio come l’aumento della ferritina, sono presenti in entrambe le patologie. Inoltre nei pazienti affetti da artrite sistemica, patologia infiammatoria caratterizzata da leucocitosi, piastrinosi e aumento del fibrinogeno, alcuni criteri diagnostici tipici della MAS quali la citopenia e l’ipofibrinogenemia, si presentano solo negli stadi tardivi. Un’altra patologia che deve essere distinta dalla MAS è il lupus eritematoso sistemico, in cui è spesso presente citopenia. In questo caso possono essere dirimenti l’iperferritinemia e l’aumento dell’LDH che indirizzano verso una diagnosi di MAS. Nella diagnosi differenziale rientrano non solo le affezioni reumatiche, ma anche tutte quelle patologie che provocano citopenia, encefalopatia, epatopatia e coagulopatia. Tra queste si ricorda la sindrome di Reye in cui sono appunto presenti encefalopatia ed epatopatia ma la cui diagnosi è basata sulla presenza di prodromi virali, vomito inspiegabile e un rapido aumento delle transaminasi, dell’ammoniemia e del tempo di protrombina. Può mimare la MAS anche la porpora trombotica trombocitopenica a causa del quadro emorragico CID-like, ma in cui l’aspetto caratteristico è l’anemia emolitica microangiopatica. La MAS deve ancora essere distinta dalle patologie neoplastiche associate e dalla forma primitiva di MAS, i cui criteri comprendono l’identificazione della mutazione genetica specifica. Considerata infine la possibile citopenia e l’eziologia virale che può essere responsabile dello sviluppo della MAS, bisogna necessariamente escludere la sepsi, vista la gravità del quadro clinico che a questa si associa.

Approccio omeopatico

Nelle forme secondarie naturalmente la ricerca dell’innesco microbico nelle risulta indispensabile. Dopo un’attenta anamnesi da cui potranno emergere pregresse malattie infettive si passerà all’analisi sierologica quantitativa di laboratorio volta ad evidenziare le immunoglobuline specifiche IgG dei patogeni  implicati nella immunomediazione. I risultati di queste indagini ci permetteranno di individuare il medicinale o i medicinali omeopatici specifici da utilizzare per la terapia antipsorica.

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