La sindrome da antifosfolipidi o sindrome di Hughes

A cura del Dr Salvatore Cavallo

La sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) è una malattia autoimmune che si manifesta clinicamente con trombosi venose o arteriose ricorrenti e/o abortività ricorrente (tab1). L’identificazione di anticorpi anti-fosfolipidi (ac aPL) correlata a fenomeni di autoimmunità risale a più di 40 anni fa come condizione responsabile delle false positività croniche per i test sierologici della sifilide Wasserman e VDRL. Questa patologia identifica quello che Hahnemann definiva come miasma luetico attribuito da lui alla infezione sifilitica. La malattia colpisce prevalentemente soggetti giovani fra i 20 ed i 40 anni. Le donne sono più frequentemente colpite, con una frequenza almeno tre volte superiore a quella dei maschi. Circa un terzo dei pazienti con malattie autoimmuni sistemiche (in prevalenza Lupus Eritematoso Sistemico (LES) o sindromi lupus-simili) presentano la sindrome, circa il 15-20% delle donne con abortività ricorrente sono positive per anticorpi anti-fosfolipidi, circa la metà dei soggetti giovani (< 50 anni) colpiti da ictus cerebrale, sono positivi per aPL.APL sdr CriteriaQuadro clinico

APS quadro clinicoIl quadro clinico della sindrome APL  presenta: trombosi idiopatica di vene superficiali e profonde; tromboembolia, occlusioni arteriose, tipo infarto miocardico, TIA, ictus e trombosi periferiche degli arti.La livaedo reticularis è la manifestazione cutanea caratteristica della malattia. A livello ostetrico troviamo aborti ripetuti, ritardo di crescita o morte intrauterina del feto, gestosi ed eclampsia.La presenza in questa sindrome di trombocitopenia può limitare il rischio di trombosi, ma non riduce gli effetti degli ac anti fosfolipidi ad esempio nel SNC che mostrano un meccanismo patogenetico legato a reazione autoimmune verso i fosfolipidi del sistema nervoso centrale: corea, epilessia, emicrania periodica, mielite trasversa, atassia cerebellare, encefalopatia.In alcuni casi la malattia non è associata ad altre patologie croniche, mentre, in altri l’APS si verifica in associazione con altre malattie reumatiche o autoimmuni come il LES o l’AR. In questi casi si parla di APS primara o secondara, rispettivamente. Malattie autoimmuni comuni o reumatiche, malattie infettive o l’uso di alcuni farmaci, possono presentare in una determinata percentuale anche ac aPL.(tab2)

Indagini di laboratorio per la diagnosi

Le indagini di laboratorio che ci permettono di diagnosticare la sdr aPL sono:

PTT

LAC= (Kct (tempo di Caolino) e DrVVT (tempo di vipera di RUSSEL))

Ac anticardiolpina IgG e IgM

Ac anti beta2 glicoproteina1 IgG e IgM

Fisiopatologia

Nella APS, la regolazione omeostatica della coagulazione del sangue è alterata. Prove recenti suggeriscono che la beta-2 glicoproteina I ossidata è in grado di legarsi e attivare le cellule dendritiche in modo simile all’attivazione innescata dal Toll-like receptor 4 (TLR-4), cosa che potrebbe amplificare la produzione di autoanticorpi. I meccanismi proposti per l’effetto di ipercoagulabilità degli aPL sono i seguenti (fig 1): (1) in primo luogo gli aPL interagiscono con le cellule endoteliali, attraverso il legame di β2GPI sulla superficie cellulare, e inducono un fenotipo endoteliale procoagulante e proinfiammatorio. (2) aPL attiva l’espressione di fattori tessutali sulle cellule endoteliali e i monociti circolanti, e promuovere l’adesione endoteliale dei leucociti, la secrezione di citochine e la sintesi PGE2. (3) gli aPL si legano a proteine fosfolipidi-leganti espresse sulle piastrine potenziando l’aggregazione piastrinica inducendo l’espressione di trombossano, ADP e GPIIb-IIIa-. (4) aPL interferisce con componenti plasmatici della cascata della coagulazione, inibendo l’attività anticoagulante, inibendo la fibrinolisi, e spostando il legame dell’ anticoagulante naturale annexin A5 sulle strutture anioniche.

Pathogenesis aPL 3Questi meccanismi contribuiscono ad uno stato pro-coagulante che è necessario ma non sufficiente per la coagulazione. La formazione di coaguli sembra richiedere due fasi: la presenza di aPL fornisce il ‘primo colpo’, il quale produce la coagulazione se accompagnato da un secondo fattore procoagulante, un ‘secondo colpo’. L’attivazione del complemento sembra essere necessaria per la formazione del coagulo in vivo. Inoltre la reazione anticorpale verso le lipoproteine a bassa densità ossidate favorisce i processi aterosclerotici e ischemici. Il secondo fattore di rischio procoagulante potrebbe essere l’età, l’ipertensione, il diabete, l’obesità, il fumo, la gravidanza, la chirurgia o altro stato di ipercoagulabilità genetica.
Nelle manifestazioni ostetriche l’nibizione della differenziazione del sincizio trofoblasto mediata dal legame anti-beta2 glicoproteina – beta-2 glicoproteina e attivazione del complemento (Insufficienza vascolare placentare). L’emergente evidenza da modelli murini suggerisce che l’attivazione del complemento APL-mediata può essere un evento primario nella perdita della gravidanza.

Predisposizione genetica

E’ stata riscontrata una associazione familiare della malattia: parenti di persone con APS infatti presentano una probabilità più elevata di avere anticorpi aPL. Uno studio ha mostrato una frequenza del 33%. Lo studio del sistema maggiore di istocompatibilità ha mostrato associazione HLA: Recenti studi hanno rivelato un’associazione tra anticorpi aPL e gruppi di individui che portano determinati geni HLA, tra cui DRw53, DR7 (per lo più persone di origine ispanica), DR4 (per lo più bianchi) – DQ7.

Immunopatogenesi

In questa sindrome noi oggi riconosciamo le sequele immunomediate di diverse infezioni. Ciò è dovuto al mimetismo molecolare che esiste tra gli antigeni dei diversi microbi che sono in grado di generare reazioni autoimmuni verso fosfolipidi di membrana nei soggetti geneticamente predisposti a questa patologia. Questi sono i soggetti che generalmente esprimono aplotipo  HLA DR4-DR7-DQ7.Come abbiamo visto la sindrome aPL si riscontra frequentemente nelle malattie autoimmuni, malattie linfoproliferative, ma anche come sequela di infezioni. Sono state evidenziati numerosi agenti patogeni implicati nella APS con un meccanismo immunomediato post infettivo,in particolare virus: HVC, HBV, HIV, PVB19; batteri: borrelia, leptospira, Mycoplasma, chlamydiae, Haemophilus influenzae, neisseria gonorrheae e tetano e protozoi: plasmodio della malaria.

È stato identificato un esapeptide (TLRVYK), riconosciuto in maniera specifica da anti- b2GP1, così come da anticorpi reagenti con haemophilus influenzae, neisseria gonorrheae e il tossoide tetanico. Questo interessante fenomeno è stato dimostrato su topi e indica un mimetismo molecolare tra i tre diversi patogeni, oltre che tra questi e la b2GP1. Nei topi in gravidanza, l’immunizzazione con b2GP1 e con il peptide sintetico GDKV (che rappresenta il sito di legame di b2GP1) induce anticorpi anti-fosfolipidi, che legano e attivano le cellule endoteliali, stimolano la formazione di trombi e provocano morte del feto. Identiche osservazioni sono state descritte con l’immunizzazione di un piccolo peptide (denominato TIFI) del CMV umano. Anche il parvovirus B19, almeno nella fase acuta, è in grado di positivizzare gli antifosfolipidi. Valutando il siero di 102 soggetti, di cui si sospettava una infezione da B19, con PCR, ELISA e western blot, è stato osservato che il 57% dei pazienti con Dna+/IgM+/IgG+ mostrava la presenza di anti-cardiolipina e anti-b2GP1. Il quadro clinico della infezione da parvovirus è molto simile a quello della sindrome da antifosfolipidi. Ciò dipenderebbe dalla somiglianza molecolare tra il dominio fosfolipasi della proteina VP1u del virus e i fosfolipidi di membrana. Infatti, i topi immunizzati con VP1u sviluppano trombocitopenia, prolungamento di aPTT e anti-fosfolipidi. Interessante è anche l’ipotesi che i pazienti HIV+ possano sviluppare particolari condizioni di autoimmunità. In uno studio condotto su 110 pazienti HIV+ è stata notata la presenza di anti-cardiolipina IgG nell’89,1% dei casi. Anche le infezioni da HCV possono indurre la sindrome da anti-fosfolipidi con trombocitopenia e aumentato rischio di eventi trombo embolici può essere associato alla risposta anti-HCV. Gli anticorpi anti-saccharomyces cerevisiae (ASCA), diretti contro i fosfopeptidomannani della parete di lieviti, sono stati identificati come un importante e specifico marcatore sierologico della malattia di Crohn.31 su 155 pazienti con sindrome da anti-fosfolipidi sono risultati positivi per ASCA, ossia il 20%, rispetto al 5% dei controlli. Tale positività non era associata ad alcuna manifestazione vascolare e mostrava una reattività crociata per i fosfopeptidomannani, con gli anticorpi anti-b2GP1. Anticorpi aPL sono stati trovati nelle infezioni parassitarie e nelle rickettsiosi (febbre Q)- Consultando i dati genomici, è stato visto che la leucotossina del batterio aggregatibacter (actinomycetemcomitans) del cavo orale ha una sequenza SIRVYK, omologa al peptide TLRVYK di b2GP1. Studiando il siero di pazienti con periodontite (46 in forma grave, 28 nella forma cronica e 20 in buona salute periodontale) è stato dimostrato che gli anticorpi anti-SIRVYK erano presenti con netta prevalenza nei pazienti affetti da aggregatibacter con anti-b2GP1.Considerazioni analoghe sono state fatte per il porphyromonas gingivalis, un altro importante agente causale della periodontite, il quale mostra un mimetismo molecolare nella sequenza TLRIYT, con la TLRVYK della b2GP1 e anche con la TLALYK del treponema denticola. Ciò si verifica soprattutto nei pazienti con malattia di Buerger. Sono stati misurati i titoli di anti-fosfolipidi, mediante metodica ELISA tra gli abitanti di un’area endemica malarica, in Sudan e in Gambia. Alcuni adulti sudanesi, durante la fase acuta della infezione da plasmodio, sviluppavano IgM+ per ACA e b2GP1, che poi tornavano ai livelli pre-clinici, dopo la fase acuta. Osservazioni analoghe sono descritte per i bambini del Gambia, nei casi gravi di malaria. Il siero di 28 pazienti con malattia di Lyme sono stati studiati per la presenza di anticardiolipina. In 7 casi sono stati trovati elevati livelli di IgM e in 4 analaghi titoli di IgG. Nel caso delle IgM positive, i pazienti associavano anche disturbi neurologici, insieme alla presenza di IgM per la borrelia burgdorferi.

Terapia omeopatica

La tossicologia ci offre un chiaro effetto del mercurio in questa patologia: somministrando il cloruro di mercurio su ratti Brown Norway, si nota la comparsa di diversi autoanticorpi. In molti casi, compare anche una attività di tipo LAC (lupus anti-coagulant), con allungamento dei tempi di coagulazione nella prova del caolino. Questo fenomeno si associa alla presenza di anti-fosfolipidi nel siero. La terapia omeopatica della sdr aPL con il mercurius solubilis in scala LM ci permette di negativizzare il LAC mediamente in un mese, così come IgM di anticardiolipina mentre le IgG di anticardiolipina si negativizzano in un tempo medio di 30-50 giorni. Il mercurio non agisce mai in caso di terapia anticoagulante (warfarina) associata.

(N.B. Questi dati hanno un puro scopo informativo e divulgativo, per la diagnosi e la cura rivolgetevi sempre al vostro omeopata di fiducia!)

Referenze

1.Giannakopoulos B, Passam F, Rahgozar S, Krilis SA. Current concepts on the pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. Blood. 2007 Jan 15. 109(2):422-30. [Medline].

2.Ruiz-Irastorza G, Crowther M, Branch W, Khamashta MA. Antiphospholipid syndrome. Lancet. 2010 Oct 30. 376(9751):1498-509. [Medline].

3.Giannokopolous B, Krilis S. The Pathogenesis of the Antiphospholipid Sydrome. N Engl J Med. 03/13. 368:1033-1044.

4.Girardi G, Redecha P, Salmon JE. Heparin prevents antiphospholipid antibody-induced fetal loss by inhibiting complement activation. Nat Med. 2004 Nov. 10(11):1222-6. [Medline].

5.Nalli C, Andreoli L, Casu C, Tincani A. Management of recurrent thrombosis in antiphospholipid syndrome. Curr Rheumatol Rep. 2014 Mar. 16(3):405. [Medline].

6.Gómez-Puerta JA, Cervera R. Diagnosis and classification of the antiphospholipid syndrome. J Autoimmun. 2014 Feb-Mar. 48-49:20-5. [Medline].

7.Lockshin MD. Update on antiphospholipid syndrome. Bull NYU Hosp Jt Dis. 2008. 66(3):195-7. [Medline].

8.Barbhaiya M, Erkan D. Top 10 clinical research developments in antiphospholipid syndrome. Curr Rheumatol Rep. 2013 Oct. 15(10):367. [Medline].

9.Avcin T, Cimaz R, Silverman ED, Cervera R, Gattorno M, Garay S, et al. Pediatric antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic features of 121 patients in an international registry. Pediatrics. 2008 Nov. 122(5):e1100-7. [Medline].

10.Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006 Feb. 4(2):295-306. [Medline].

11.Cohen D, Berger SP, Steup-Beekman GM, Bloemenkamp KW, Bajema IM. Diagnosis and management of the antiphospholipid syndrome. BMJ. 2010 May 14. 340:c2541. [Medline].

12.Galli M, Luciani D, Bertolini G. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anticardiolipin antibodies in the antiphospholipid syndrome: a systematic review of the literature. Blood. 2003. 101(5):1827-1832. [Medline].

13.Lambert M, Ferrard-Sasson G, Dubucquoi S, Hachulla E, Prin L, Hatron PY, et al. Diluted Russell viper-venom time improves identification of antiphospholipid syndrome in a lupus anticoagulant-positive patient population. Thromb Haemost. 2009 Mar. 101(3):577-81. [Medline].

14.Nayfe R, Uthman I, Aoun J, Saad Aldin E, Merashli M, Khamashta MA. Seronegative antiphospholipid syndrome. Rheumatology (Oxford). 2013 Aug. 52(8):1358-67. [Medline].

15.Chighizola CB, Gerosa M, Meroni PL. New tests to detect antiphospholipid antibodies: anti-domain I beta-2-glycoprotein-I antibodies. Curr Rheumatol Rep. 2014 Feb. 16(2):402. [Medline].

16.Erkan D, Aguiar CL, Andrade D, Cohen H, Cuadrado MJ, Danowski A. 14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies: task force report on antiphospholipid syndrome treatment trends. Autoimmun Rev. 2014 Jun. 13(6):685-96. [Medline].

17.American College of Obstetricians and Gynecologists. Antiphospholipid syndrome. National Guideline Clearinghouse. Available at http://guideline.gov/summary/summary.aspx?doc_id=10928. Accessed: May18, 2009.

18.Ernest JM, Marshburn PB, Kutteh WH. Obstetric antiphospholipid syndrome: an update on pathophysiology and management. Semin Reprod Med. 2011 Nov. 29(6):522-39. [Medline].

19.Klack K, de Carvalho JF. Dietetic issues in antiphospholipid syndrome. Rheumatol Int. 2011 Dec 23. [Medline].

20.Laskin CA, Spitzer KA, Clark CA, Crowther MR, Ginsberg JS, Hawker GA, et al. Low molecular weight heparin and aspirin for recurrent pregnancy loss: results from the randomized, controlled HepASA Trial. J Rheumatol. 2009 Feb. 36(2):279-87. [Medline].

21.Heilmann L, Schorch M, Hahn T, Adasz G, Schilberz K, Adiguzel C, et al. Pregnancy outcome in women with antiphospholipid antibodies: report on a retrospective study. Semin Thromb Hemost. 2008 Nov. 34(8):794-802. [Medline].

22.Lonze BE, Zachary AA, Magro CM, Desai NM, Orandi BJ, Dagher NN. Eculizumab prevents recurrent antiphospholipid antibody syndrome and enables successful renal transplantation. Am J Transplant. 2014 Feb. 14(2):459-65. [Medline].

23.D’Cruz D. Renal manifestations of the antiphospholipid syndrome. Curr Rheumatol Rep. 2009 Feb. 11(1):52-60. [Medline].

24.Cervera R, Serrano R, Pons-Estel GJ, Ceberio-Hualde L, Shoenfeld Y, de Ramón E. Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 10-year period: a multicentre prospective study of 1000 patients. Ann Rheum Dis. 2014 Jan 24. [Medline].

25.Ruffatti A, Del Ross T, Ciprian M, Nuzzo M, Rampudda M, Bertero MT, et al. Risk factors for a first thrombotic event in antiphospholipid antibody carriers. A multicentre, retrospective follow-up study. Ann Rheum Dis. 2009 Mar. 68(3):397-9. [Medline].